Метастатическое поражение головного мозга при меланоме кожи

Эпидемиология метастазов в головной мозг

Меланома характеризуется достаточно низкой распространённостью. Так, в России доля меланомы составляет менее 2% от всех видов злокачественных новообразований (ЗНО)¹. При этом меланома, наряду с раком молочной железы и раком лёгкого, имеет наибольшую склонность к метастазированию в головной мозг (ГМ). Частота развития метастазов в ГМ при меланоме достигает 73–75%^2,3. На долю меланомы приходится 6–11% всех метастатических поражений ГМ, что выводит опухоль на третье место по данному показателю^1,2.

202741-image-1.png

Прогноз заболевания у пациентов с метастазами меланомы в головной мозг

Развитие метастазов меланомы в ГМ связано с плохим прогнозом: медиана общей выживаемости (ОВ) таких пациентов до внедрения в практику современных методов терапии составляла примерно 4–5 месяцев^3–5. С началом применения и развитием таргетной (ТТ) и иммуноонкологической терапии (ИТ) эффективность лечения данной когорты пациентов существенно возросла. Это доказывают результаты исследования Hasanov M. и соавт., которые сравнили выживаемость пациентов с диагностированными метастазами в ГМ(n = 791), находящихся на лечении в одном исследовательском центре, за два пятилетних периода — 2009–2013 гг. (n = 332) и 2014–2018 гг. (n = 459).

Во втором периоде пациенты чаще проходили лечение ТТ (22%) и ИТ (39%), чем в первом: 12% и 14% соответственно. При этом медиана ОВ (мОВ) во втором периоде выросла до 14,4 месяца по сравнению с 10,3 месяца в первом. 1-летняя и 2-летняя выживаемость также были выше во втором периоде: 56% и 39% против 45% и 27% в первом периоде соответственно⁵.

Таблица 1. Сравнительный анализ выживаемости пациентов с метастазами в ГМ за 2 пятилетних периода⁵

202741-image-2.png

Симптомные и бессимптомные метастазы в головной мозг

Метастазы в ГМ могут сопровождаться развитием общемозговой или очаговой неврологической симптоматики или оставаться бессимптомными^6,7.

Самой тяжёлой группой пациентов с меланомой являются пациенты с симптомными метастазами в головной мозг из-за склонности к быстрому ухудшению состояния и частой необходимости применения глюкокортикостероидов (ГКС) для контроля неврологических симптомов⁶. Наиболее частыми общемозговыми симптомами метастазов в ГМ являются головная боль, тошнота, рвота, головокружение, двоение в глазах. Специфические проявления очаговой неврологической симптоматики связаны с локализацией метастатических очагов в различных структурах ГМ и могут включать нарушения чувствительности, памяти, зрения и слуха, различные двигательные нарушения и эпилептические припадки^7,8.

Лечение пациентов с метастазами в головной мозг

Для лечения пациентов с метастазами в ГМ применяют локальные и системные методы⁸.

Локальные методы лечения:

• нейрохирургическое лечение
• дистанционная лучевая терапия
  
  • облучение всего головного мозга
  • стереотаксическая радиотерапия (в режиме радиохирургии или гипофракционирования)

Системные методы лечения:

• химиотерапия
• таргетная терапия
• иммуноонкологическая терапия

При планировании лечения врачу необходимо оценить размеры метастатических очагов, их количество и локализацию в ГМ⁸. Не менее важен функциональный статус пациента с бальной оценкой по шкале Карновского или ECOG⁸.

202741-image-3.png

202741-image-4.png

Нейрохирургическое лечение

У пациентов с метастазами в ГМ нейрохирургическое лечение проводится в случае одиночных крупных метастатических очагов (максимальный диаметр очага более 2,5 см в диаметре или объём более 10 см³), у пациентов с интракраниальными рецидивами метастазов в ГМ, стабилизацией экстракраниальной болезни и высоким функциональным статусом⁷. В этом случае хирургическое удаление метастазов может способствовать уменьшению неврологической симптоматики, сохранению функционального статуса, улучшению качества жизни и увеличению ОВ, а также в ряде случаев позволяет достичь локального контроля интракраниальных метастазов⁷. Вместе с тем реальная возможность хирургического удаления метастазов с описанными характеристиками также зависит от навыков и опыта нейрохирурга и от расположения метастазов по отношению к структурам мозга.

Применение нейрохирургического лечения при множественных метастазах в ГМ в отдельных случаях может привести к улучшению качества жизни, но не к увеличению ОВ¹².

Облучение всего головного мозга

В настоящее время облучение всего головного мозга (ОВГМ) редко применяют в режиме монотерапии у пациентов с метастазами в ГМ. Большинство исследований показывают, что ОВГМ не увеличивает выживаемость у данной когорты пациентов⁷, но может быть использовано в ситуациях, когда проведение нейрохирургического лечения или стереотаксической радиотерапии не представляется возможным или целесообразным¹³. В частности, ОВГМ в самостоятельном режиме рекомендовано для пациентов с наличием от 11 и более метастатических очагов в ГМ и хорошим прогнозом общей выживаемости⁸.

Кроме низкой эффективности, к недостаткам ОВГМ можно отнести неблагоприятный профиль безопасности: ОВГМ ухудшает качество жизни, увеличивает риск нейрокогнитивных расстройств, а также может быть причиной развития лейкоэнцефалопатии и социальной дезадаптации пациента. При этом риск развития лейкоэнцефалопатии возрастёт с увеличением разовой дозы радиации и возрастом пациента^7,14.

Стереотаксическая радиотерапия

В клинических исследованиях показано увеличение ОВ при применении стереотаксической радиотерапии у пациентов с одиночными метастазами в ГМ по сравнению с использованием ОВГМ¹⁵.

Стереотаксическая радиотерапия может быть проведена в режиме радиохирургии и в режиме гипофракционирования⁸.

Радиохирургия метастазов в ГМ позволяет достичь высоких показателей локального контроля⁷, особенно у больных с ограниченным метастатическим поражением ГМ и максимальным диаметром очагов менее 2,5–3 см¹⁶. Вместе с тем радиохирургия не снижает риск развития новых (дистантных) метастазов в ГМ⁷.

Наиболее часто встречающимся осложнением стереотаксической радиотерапии является радиационный некроз, который, как правило, сопровождается отёком окружающих тканей. Частота развития некроза напрямую зависит от объёма облучённой ткани, величины подведённой дозы и вида системной терапии (вероятность развития радиационного некроза выше при применении ингибиторов контрольных точек по сравнению с ТТ)^7,9,17. В случае крупных метастатических очагов (больше 2,5 см в диаметре) при необходимости подведения большей дозы излучения целесообразнее применять стереотаксическую радиотерапию в режиме гипофракционирования⁷. Это позволяет уменьшить разовую дозу излучения и снизить риск развития радиационного некроза и неврологической токсичности.

В отношении очагов небольшого размера среди исследователей нет единого мнения о преимуществах режима гипофракционирования: имеются данные и об улучшении локального контроля¹⁸, и об отсутствии преимуществ режима гипофракционирования¹⁵.

Системные методы лечения

Системные методы лечения у пациентов с метастазами в ГМ включают проведение химиотерапии, ТТ и ИТ. В самостоятельном варианте лечения системную противоопухолевую терапию целесообразно проводить у пациентов с небольшими по размеру, бессимптомными метастазами в ГМ⁸.

Подробнее о применении ТТ, ИТ и их комбинации у пациентов с метастазами меланомы кожи в ГМ можно прочитать в статьях «Сравнение основных опций лечения пациентов с симптомными метастазами меланомы кожи в головной мозг» и «Опции системного лечения пациентов с бессимптомными метастазами меланомы кожи в головной мозг: так ли все очевидно?».

Сопутствующая терапия

Для снижения степени выраженности симптомов, вызванных повышением внутричерепного давления из-за отёка ГМ, пациенту с метастазами в ГМ может быть назначена терапия глюкокортикостероидами (ГКС)⁸. При назначении основного лечения следует учитывать сопутствующий приём ГКС, поскольку последние могут оказывать негативное влияние на эффективность, особенно ИТ^19,20. Подробнее об этом можно прочитать в статье «Сравнение основных опций лечения пациентов с симптомными метастазами меланомы кожи в головной мозг».

В случае неэффективности ГКС при стойком или нарастающем отёке и/или радиационном некрозе рекомендована терапия бевацизумабом⁸.

В качестве сопутствующей терапии также возможно назначение противосудорожных препаратов⁸.

Сочетание разных методов лечения

У пациентов с метастазами в ГМ допустимо сочетание различных методов лечения в зависимости от размеров метастатических очагов, их количества и локализации в ГМ, а также от функционального статуса пациента⁸.

Так, для снижения риска локального рецидива после нейрохирургического лечения целесообразно проводить его в комбинации со стереотаксической радиотерапией (предоперационная радиохирургия или послеоперационная стереотаксическая радиотерапия ложа удалённого метастатического очага)⁸.

У пациентов с симптомными метастазами в ГМ противоопухолевую лекарственную терапию рекомендовано проводить в комбинации с локальным лечением метастазов в ГМ⁸. В то же время и у пациентов с бессимптомными метастазами наилучшие результаты показывает сочетанное применение системной лекарственной терапии и локальных методов лечения. Так, очень хороших результатов позволяет достичь использование ТТ комбинацией дабрафениб + траметиниб у пациентов с бессимптомными метастазами меланомы кожи в ГМ с предшествующей локальной терапией — в исследовании COMBI–MB медиана ОВ у данной группы пациентов составила 24,3 месяца⁴.

Ключевые выводы

Для лечения пациентов с метастазами в ГМ применяют локальные и системные методы⁸.

Проведение нейрохирургического лечения у пациентов с одиночными метастазами в ГМ может повысить ОВ⁷.

Облучение всего головного мозга характеризуется неблагоприятным профилем безопасности и не увеличивает ОВ у пациентов с метастазами в ГМ⁷.

Проведение только системной противоопухолевой терапии целесообразно у пациентов с небольшими по размеру, бессимптомными метастазами в ГМ⁸.

Комбинация различных вариантов локальной и системной терапии позволяют повысить эффективность лечения у пациентов с метастазами в ГМ.

Сокращения

Список литературы

1. Nayak, L., Lee, E. Q., Wen, P. Y. (2012). Epidemiology of brain metastases. Current oncology reports, 14(1), 48-54.
2. Davies, M. A. et al. (2011). Prognostic factors for survival in melanoma patients with brain metastases. Cancer, 117(8), 1687-1696.
3. Davies, M. A. et al. (2017). Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology, 18(7), 863-873.
4. Hasanov, M. et al. (2023). Changes in outcomes and factors associated with survival in melanoma patients with brain metastases. Neuro-oncology, 25(7), 1310-1320.
5. Tawbi, H. A. et al. (2021). Safety and efficacy of the combination of nivolumab plus ipilimumab in patients with melanoma and asymptomatic or symptomatic brain metastases (CheckMate 204). Neuro-oncology, 23(11), 1961-1973.
6. Bанов, С. М. и др. (2018). Метастатическое поражение головного мозга: современные клинические рекомендации. Онкологический журнал: лучевая диагностика, лучевая терапия, 1(3), 75-84.
7. Flickinger, J. C., Lunsford, L. D., Kondziolka, D. D. (1991). Dose-volume considerations in radiosurgery //stereotactic and Functional neurosurgery. 57(1-2), 99-105.
8. Dummer, R. et al. (2023). Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib in patients with melanoma with CNS metastases (TRICOTEL): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncology, 24(14), 1470-2035.
9. Dummer, R., Tawbi, H. (2023). Retraction and republication—TRICOTEL: defining symptomatic brain metastases in clinical trials. The Lancet Oncology, 24(8), S327.
10. Patel, T. R., Knisely, J. P., Sahgal, A. A. (2012). Management of brain metastases: surgery, radiation, or both? Hematology/oncology clinics of North America, 26(4), 933-947.
11. Gaspar, L. et al. (1997). Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials. International journal of radiation oncology, biology, physics, 37(4), 745-751.
12. Ebi, J. et al. (2013). Incidence of leukoencephalopathy after whole-brain radiation therapy for brain metastases. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 85(5), 1212-1217.
13. Inoue, H. K. et al. (2014). Optimal hypofractionated conformal radiotherapy for large brain metastases in patients with high risk factors: a single-institutional prospective study. Radiation Oncology, 9(1), 1-9.
14. Tsao, M., Xu, W., Sahgal, A. A. (2012). A mult‐analysis evaluating stereotactic radiosurgery, whole‐brain radiotherapy, or both for patients presenting with a limited number of brain metastases. Cancer, 118(9), 2486-2493.
15. Kotecha, R. et al. (2017). Melanoma brain metastasis: the impact of stereotactic radiosurgery, BRAF mutational status, and targeted and/or immune-based therapies on treatment outcome. Journal of Neurosurgery, 129(1), 50-59.
16. Marchetti, M. et al. (2011). Hypofractionated stereotactic radiotherapy for oligometastases in the brain: a single-institution experience. neurological sciences, 32(3), 393-399.
17. Tawbi, H. A. et al. (2021). Safety and efficacy of the combination of nivolumab plus ipilimumab in patients with melanoma and asymptomatic or symptomatic brain metastases (CheckMate 204). Neuro-oncology, 23(11), 1961-1973.
18. Long, G. V. et al. (2018). Combination nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicentre randomised phase 2 study. The Lancet Oncology, 19(5), 672-681.

760867/ONCO/DIG/12.23/0