Эффективность таргетной терапии (ТТ) у пациентов с меланомой кожи подтверждена в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ)1. Несмотря на это, практикующие врачи всегда с интересом ждут результатов исследований реальной клинической практики (РКП). Такое внимание прежде всего обусловлено тем, что популяция пациентов, получающих лечение исследуемым препаратом в реальных условиях, может значительно отличаться от когорты пациентов, включенных в РКИ в соответствии с жесткими критериями протокола. Кроме того, характеристики пациентов в определенном географическом регионе могут иметь свои особенности. Так, например, частота мутации BRAF у российских пациентов с меланомой кожи составляет около 60%2, что выше, чем в других популяциях (35—50%3).
В 2025 году было завершено исследование Rationale — первое исследование РКП, оценивающее эффективность и безопасность комбинации дабрафениба и траметиниба популяции российских пациентов с меланомой кожи.
В исследовании Rationale, проведенном на базе 40 исследовательских центров, были оценены клинические исходы у двух когорт пациентов — получавших ТТ комбинацией дабрафениба и траметиниба в адъювантном режиме после удаления меланомы кожи и по поводу метастатической меланомы. В данной статье мы обсуждаем результаты адъювантной ТТ в исследовании Rationale, сравниваем их с данными РКИ COMBI-AD1 и отвечаем на вопрос: воспроизводятся ли данные РКИ в российской реальной клинической практике?
Дизайн исследования Rationale
Проведенное исследование представляет собой проспективное неинтервенционное многоцентровое исследование, включившее 214 пациентов, получавших адъювантную ТТ после удаления меланомы кожи.
Пациенты посещали исследовательские центры в соответствии с обычной клинической практикой и проходили стандартные процедуры и обследования в соответствии с клиническими рекомендациями и решением врача. Период наблюдения в рамках исследования составлял 1 год, что соответствует рекомендуемой продолжительности адъювантной терапии4.
Первичной конечной точкой эффективности исследования Rationale являлась 1-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ).
Характеристики пациентов в исследовании Rationale
Исходные демографические и клинические данные пациентов, включенных в исследование Rationale, в сравнении с данными пациентов в исследовании COMBI-AD приведены в таблице 1.
Таблица 1. Сравнение характеристик пациентов, получавших адъювантную ТТ в исследованиях Rationale и COMBI-AD5, 6
В исследовании Rationale у пациентов чаще была диагностирована меланома стадий IIIB (21,9%) и IIIC (54,7%) (по AJCC 8). У большинства пациентов (53,7%) меланома была с изъязвлением. В большинстве случаев при молекулярно-генетическом тестировании была обнаружена мутация BRAF V600E (66,3%), у 31,3% пациентов была диагностирована мутация V600 без уточнения подтипа.
У пациентов в исследовании Rationale несколько чаще, чем в исследовании COMBI-AD, встречалось изъязвление первичной опухоли, более тяжелое функциональное состояние и более распространенные стадии меланомы (IIIC и IIID)5.
Эффективность адъювантной таргетной терапии в исследовании Rationale
Медиана продолжительности наблюдения за пациентами составила 12 (от 0,07 до 13) месяцев.
Основные показатели эффективности лечения у пациентов, включенных в исследование Rationale, в сравнении с данными пациентов в исследовании COMBI-AD5 приведены в таблице 2.
Таблица 2. Показатели эффективности адъювантной ТТ в исследованиях Rationale и COMBI-AD5
В исследовании Rationale не были достигнуты медианы БРВ, общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без отдаленных метастазов (ВБОМ).
Вероятность остаться на терапии в течение года составила 87% (95% ДИ: 82%, 91%). Курс по плану завершили 103 (48,1%) пациента. В отношении 77 (36,9%) пациентов нет информации о завершении терапии. 34 (15,9%) пациента досрочно прекратили лечение, из них по причине прогрессирования заболевания — 9 (4,2%). В реальной практике этот показатель оказался даже лучше, чем в исследовании COMBI-AD (5,3%)6.
Профиль безопасности адъювантной таргетной терапии в исследовании Rationale
Частота возникновения нежелательных явлений (НЯ) любой степени тяжести составила 44,9%, НЯ ≥3 степени тяжести — 5,1%. Основные НЯ, развивавшиеся на фоне проведения адъювантной ТТ, представлены в таблице 3.
Таблица 3. НЯ при проведении адъювантной ТТ в исследовании Rationale (n = 214)
Наиболее частым НЯ была пирексия. Частота развития пирексии любой степени тяжести составила 14%, 3-й степени тяжести — 0,9%. Для сравнения: в исследовании COMBI-AD общая частота развития пирексии составила 63%, пирексии ≥3 степени тяжести — 5%6.
У части пациентов по причине развития НЯ была скорректирована схема лечения (прекращение терапии, прерывание терапии или изменение дозы препарата). Данные по коррекции терапии по причине НЯ представлены в таблице 4.
Таблица 4. Изменение терапии в связи с развитием НЯ в исследовании Rationale
Изменения качества жизни и функционального статуса у пациентов, получающих адъювантную таргетную терапию в исследовании Rationale
Проведение адъювантной ТТ не снижало качество жизни пациентов, а по ряду показателей (общее состояние здоровья, физическое состояние, ролевое, эмоциональное, когнитивное и социальное функционирование) демонстрировало тенденцию к его повышению.
Данные других исследований РКП адъювантной таргетной терапии после удаления меланомы кожи
Rationale — первое российское исследование РКП, направленное на оценку эффективности адъювантной ТТ комбинацией дабрафениба и траметиниба у пациентов после удаления меланомы кожи. Однако в мировой клинической практике подобные исследования уже проводились. Каковы их результаты?
Bai X. и соавт. проанализировали данные 393 пациентов с меланомой кожи IIIА—D стадий, получивших адъювантную ТТ. 1-летняя БРВ составила 92,7%7, что превосходит аналогичный показатель в исследованиях COMBI-AD5 (88%) и Rationale (84%).
Placzke J. и соавт. проанализировали данные 101 пациента с III—IV стадиями меланомы кожи, получивших адъювантную ТТ8. 2-летняя БРВ составила 66% (соответствует данным COMBI-AD —67%1).
1-летняя БРВ в исследовании Livingstone E. и соавт. (114 пациентов с меланомой кожи IIIA—D стадий, получавших адъювантную ТТ) составила 88%9, что соответствует данным COMBI-AD5 (88%) и незначительно превосходит результаты Rationale (84%). При медиане наблюдения 25,3 месяца отдаленные рецидивы развились у 35% пациентов. Медиана БРВ среди пациентов с рецидивом составила 17,6 месяца (по всем пациентам — не достигнута).
Grover P. и соавт. проанализировали данные 80 пациентов, получавших адъювантную ТТ после резекции меланомы IIIА стадии10. 1-летняя БРВ составила 100%, 2-летняя — 98,5%. 2-летняя ВБОМ составила 100%.
Выводы
-
Данные исследования РКП Rationale подтверждают эффективность адъювантной ТТ дабрафенибом и траметинибом у российских пациентов после резекции меланомы кожи III стадии:
- 1-летняя ОВ — 94%
- 1-летняя БРВ — 84%
- 1-летняя ВБОМ — 86%
-
В целом полученные результаты соответствуют данным исследования COMBI-AD5 (1-летняя ОВ — 97%, 1-летняя БРВ — 88%), а по показателю 1-летней ВБОМ даже превосходят их (71%).
-
В исследовании Rationale не было зарегистрировано новых, не описанных ранее НЯ на фоне приема дабрафениба и траметиниба5.
-
Частота развития пирексии составила 14,0% (в 4,5 раза ниже, чем в РКИ5).
-
Проведение адъювантной ТТ не снижало качество жизни пациентов в условиях РКП.
Список сокращений
- БРВ — безрецидивная выживаемость;
- ВБОМ — выживаемость без отдаленных метастазов;
- НЯ — нежелательные явления;
- РКИ — рандомизированные клинические исследования;
- РКП — реальная клиническая практика;
- ОВ — общая выживаемость;
- ТТ — таргетная терапия.
Список литературы
- Long, Georgina V., et al. "Final results for adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III melanoma." New England Journal of Medicine 391.18 (2024): 1709-1720.
- Франк Г.А. и соавт. "Первое Всероссийское молекулярно-эпидемиологическое исследование меланомы: результаты анализа мутаций в гене BRAF." Архив патологии 76.3 (2014): 65-73.
- Menzer, Christian, et al. "Targeted therapy in advanced melanoma with rare BRAF mutations." Journal of Clinical Oncology 37.33 (2019): 3142-3151.
- Клинические рекомендации "Меланома кожи и слизистых оболочек МЗ РФ 2023" – https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/546_3 [Дата доступа: 20 июня 2025 г.].
- Dummer, Reinhard, et al. "Five-year analysis of adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III melanoma." New England Journal of Medicine 383.12 (2020): 1139-1148.
- Long, Georgina V., et al. "Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma." New England Journal of Medicine 377.19 (2017): 1813-1823.
- Bai, Xue, et al. "Dabrafenib plus trametinib versus anti-PD-1 monotherapy as adjuvant therapy in BRAF V600-mutant stage III melanoma after definitive surgery: a multicenter, retrospective cohort study." EClinicalMedicine 65 (2023).
- Placzke, Joanna, et al. "Modern approach to melanoma adjuvant treatment with anti-PD1 immune check point inhibitors or BRAF/MEK targeted therapy: multicenter real-world report." Cancers 15.17 (2023): 4384.
- Livingstone, Elisabeth, et al. "Multicenter real-world data of adjuvant treatment and disease outcome of patients with melanoma with high-risk of recurrence." (2022): 9570-9570. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/210080/poster.
- Grover, Piyush, et al. "Efficacy of adjuvant therapy in patients (pts) with AJCC v8 stage IIIA cutaneous melanoma." (2023): 9518-9518. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/218508.
11468070/ONCO/DIG/07.25/0
