Исследование RADIANCE

Одним из главных инвалидизирующих осложнений дегенеративной миопии (ДМ) является хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ), которая в основном поражает макулу — центральную область сетчатки. ХНВ развивается у пациентов с ДМ при естественном течении от 5% до 11% и сопровождается значительными поражениями фоторецепторов и необратимой потерей центрального зрения1.

Эффективность интравитреального введения ранибизумаба в терапии ХНВ при ДМ доказана в международном рандомизированном многоцентровом исследовании RADIANCE1.

 

Дизайн исследования

RADIANCE: 12-месячное рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование III фазы с активным контролем2.

Дизайн исследования RADIANCE

* Пациенты получали ранибизумаб в 1-й день и 1-й мес., в последующем применение было основано на критерии стабилизации. ** Пациенты получали ранибизумаб в 1-й день, в последующем применение было основано на критерии активности заболевания. # Допускалось применение ранибизумаба начиная с 3-го месяца.

Изменение остроты зрения в течение 12 месяцев

  •  
    В группах терапии ранибизумабом наблюдалось стойкое улучшение зрения на протяжении 12 мес. (рис. 1, 2).
  •  
    В группе фотодинамической терапии (ФДТ) с вертепорфином — улучшение зрения при присоединении ранибизумаба с 3-го мес.
Изменение остроты зрения в течение 12 месяцев

Рисунок 1 — Изменение остроты зрения в течение 12 месяцев

Пациенты с улучшением остроты зрения на ≥ 10 и ≥ 15 букв

Рисунок 2 — Пациенты с улучшением остроты зрения на ≥ 10 и ≥ 15 букв к 12 месяцам

Индивидуальная потребность в инъекциях на протяжении 12 месяцев

  •  
    > 60% пациентов (ретритмент, основанный на активности) не требовалось повторных инъекций после 6 месяцев (рис. 3);
  •  
    > 50% пациентов (ретритмент, основанный на активности) требовалось 1–2 инъекции (медиана) на протяжении 12 месяцев.
Индивидуальная потребность в инъекциях на протяжении 12 месяцев

Рисунок 3 — Индивидуальная потребность в инъекциях на протяжении 12 месяцев

Количество инъекций ранибизумаба, потребовавшееся участникам каждой группы, указано в таблице 1.

Таблица 1. Количество инъекций ранибизумаба

  Ранибизумаб 0,5 мг (гр. I; стабилизация ОЗ) Ранибизумаб 0,5 мг (гр. II; активность заболевания) вФДТ (гр. III)
N 106 118 38
Всего 489 412 123*
Среднее значение (SD) 4.6 (2.6) 3.5 (2.9) 3.2 (2.5)
Медиана 4.0 2.0 2.0

* Пациенты из группы с вФДТ начиная с 3-го месяца получали ранибизумаб 0,5 мг/вФДТ.

 

Ключевые параметры безопасности

В ходе исследования у наблюдаемых пациентов ни в одной из групп терапии не было зарегистрировано случаев:

  •  
    Эндофтальмита;
  •  
    Отслойки сетчатки;
  •  
    Смертей;
  •  
    Инфаркта миокарда;
  •  
    Цереброваскулярных осложнений.

 

Заключение и выводы

  •  
    В обоих режимах ранибизумаб был более эффективен, чем ФДТ, в отношении улучшения зрения к 3 месяцам терапии.
  •  
    Терапия ранибизумабом, основанная на активности (группа II), была «не хуже» (критерий non-inferiority) в отношении улучшения зрения по сравнению терапией, основанной на критерии стабилизации (группа I).
  •  
    Терапия ранибизумабом сопровождалась быстрым улучшением остроты зрения к 3 месяцу и сохранением достигнутого улучшения к 12 месяцам.
  •  
    Среднее количество инъекций ранибизумаба было выше в группе I (терапия, основанная на стабилизации) = 4.0 по сравнению с группой II (терапия, основанная на активности) = 2.0 (медиана).

 

Исследование REPAIR

В исследовании REPAIR оценивалась эффективность и безопасность интравитреального применения ранибизумаба у пациентов с ХНВ, вторичной по отношению к патологической миопии (миопическая ХНВ — мХНВ)3. Была разработана оптимальная стратегия и режим дозирования анти-VEGF препарата.

 

Дизайн исследования

REPAIR: фаза II, oткрытое несравнительное многоцентровое 12-месячное исследование3.

Ключевые показатели исследования приведены в таблице 2.

Таблица 2. Ключевые показатели исследования

Ключевые показатели Результаты
Среднее улучшение ОЗ к 12 мес. +13.76 буквы
Среднее уменьшение ТЦЗС к 12 мес. -135.16 мкм
Среднее количество инъекций за 12 мес. 3.6
Медиана инъекций за 12 мес. 3
Пациенты, которым потребовалась 1 инъекция на протяжении 12 мес. 21%
Среднее количество дополнительных инъекций после начальной (медиана) 2
Серьезные нежелательные явления
  • Эндофтальмит — 1 чел. (1.5%)
  • Депрессия — 1 чел. (1.5%)
  • Смерть — 0 чел. (0%)

Примечание. ТЦЗС — толщина центральной зоны сетчатки.

 

Выводы

Анти-VEGF терапия (исследования REPAIR, RADIANCE):

  •  
    Обеспечивает улучшение и сохранение зрения у пациентов со снижением остроты зрения, вызванным хориоидальной неоваскуляризацией, обусловленной патологической миопией.
  •  
    При в среднем небольшой потребности в инъекциях:
    •  
      2.0 (группа терапии, основанная на активности, REPAIR).
    •  
      Каждому 5-му пациенту может потребоваться только 1 инъекция на протяжении 1 года.

 

Исследование MINERVA

Целью исследования является оценка эффективности и безопасности ранибизумаба в индивидуализированном режиме «по потребности», основанном на активности заболевания, у пациентов с нарушениями зрения вследствие ХНВ на фоне причин, не связанных с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации (нВМД) и мХНВ4.

 

Дизайн исследования

MINERVA: 12-месячное двойное маскированное плацебо-контролируемое многоцентровое рандомизированное исследование III фазы4.

Дизайн исследования MINERVA

* Снижение ОЗ, наличие суб-/интраретинальной жидкости, геморрагий или ликиджа. Пациенты из группы плацебо, которые со 2-го месяца не получали ранибизумаб, обозначаются как группа «плацебо без ранибизумаба» (n = 7), а те, которые получали ранибизумаб в «открытом» режиме со 2-го месяца, — группа «плацебо с ранибизумабом» (n = 52).

 

Ключевые критерии включения и исключения

Критерии включения:

  •  
    Пациенты ≥ 18 лет.
  •  
    Наличие очага ХНВ в исследуемом глазу.
  •  
    Наилучшая корригированная острота зрения (НКОЗ) от ≥ 24 до ≤ 83 букв ETDRS в исследуемом глазу.

Критерии исключения:

  •  
    ХНВ, ассоциированная с нВМД, полипоидная хориоидальная васкулопатия (ПХВ) или патологическая миопия.
  •  
    Любое системное тяжелое или нестабильное состояние или лечение, которые могут влиять на оценку первичных или вторичных исходов.
  •  
    Неконтролируемое системное воспаление или инфекция, непосредственно связанные с развитием ХНВ.
  •  
    Активная диабетическая ретинопатия, активная инфекция глаза/периокулярной локализации или активное тяжелое интраокулярное воспаление.
  •  
    Лазерная коагуляция области макулы в анамнезе, фотодинамическая терапия с вертепорфином, витреоретинальная хирургия и интравитреальные импланты в анамнезе независимо от давности проведения; анти-VEGF терапия и интравитреальные стероиды в течение 6 мес. до первого визита.

 

Цели исследования и конечные точки

Первичная конечная точка

Оценка эффективности ранибизумаба по сравнению с плацебо по изменению НКОЗ от исходного значения ко второму месяцу.

Запланированный анализ подгрупп касался следующих показателей первичной конечной точки:

  •  
    Исходный возраст (≤ 60 и > 60 лет).
  •  
    Исходная НКОЗ (≤ 60 и > 60 букв).
  •  
    Этиология ХНВ:
    •  
      Идиопатическая хориоретинопатия.
    •  
      Ангиоидные полосы.
    •  
      Поствоспалительная хориоретинопатия.
    •  
      Центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХР).
    •  
      Смешанные причины — причины ХНВ, которые не соответствуют ни одной из указанных выше подгрупп и недостаточно часто встречаются, чтобы сформировать отдельные подгруппы.

Ключевые вторичные конечные точки:

  •  
    Изменения НКОЗ от исходного уровня ко 2-му и 12-му месяцу.
  •  
    Доля пациентов с улучшением зрения на ≥ 5, ≥ 10 и ≥ 15 букв или достигающих 84 букв ко 2-му и 12-му месяцу.
  •  
    Изменения толщины центральной зоны сетчатки от исходного уровня ко 2-му месяцу.
  •  
    Доля пациентов с наличием интра-/субретинальной жидкости ко 2-му и 12-му месяцу.
  •  
    Доля пациентов с наличием активного ликиджа ко 2-му и 12-му месяцу.
  •  
    Количество инъекций ранибизумаба в исследуемом глазу до 11-го месяца.
  •  
    Оценка безопасности в течение 12 месяцев.

 

Характеристика пациентов

В 12-месячном исследовании из 178 рандомизированных пациентов завершили участие — 167 (93,8%).

Характеристика пациентов в исследованииРезультаты исследования

Терапия ранибизумабом эффективнее по сравнению с плацебо ко 2-му месяцу

Данные по сравнению эффективности ранибизумаба и плацебо представлены на рисунке 4.

Эффективность тарапии ранибизумабом по сравнению с плацебо

Рисунок 4 — Эффективность тарапии ранибизумабом по сравнению с плацебо ко 2-му месяцу

Эффективность ранибизумаба в улучшении НКОЗ не зависит от исходной НКОЗ и этиологии ХНВ (таблица 3).

Таблица 3. Эффективность ранибизумаба в улучшении НКОЗ

  n (%) Ранибизумаб Плацебо
Всего 175 (100) 9.5 -0.4
Демографические характеристики
Возраст, годы
≤ 60 105 (60.0) 13.0 -0.2
> 60 70 (40.0) 4.2 -0.8
Исходная ОЗ, буквы
≤ 60 76 (43.4) 12.9 0.8
> 60 99 (56.6) 6.9 -1.2
Исходная ОЗ, буквы
Идиопатическая 62 (35.4) 12.5 1.1
Ангиоидные полосы 27 (15.4) 11.0 -3.5
Поствоспалительная хориоретинопатия 27 (15.4) 7.0 0.4
ЦСХР 23 (13.1) 6.6 1.6
Смешанная этиология 36 (20.6) 7.5 -3.0

Улучшение НКОЗ ко 2-му месяцу сохранялось к 12-му месяцу при терапии ранибизумабом

Динамика улучшения НКОЗ представлена на рисунке 5.

Динамика улучшения НКОЗ в течение 12 месяцев

Рисунок 5 — Динамика улучшения НКОЗ в течение 12 месяцев

Результаты оценки безопасности подтверждают благоприятный профиль безопасности ранибизумаба

Частота нежелательных явлений, развившихся в ходе исследования, указана в таблице 4.

Таблица 4. Частота нежелательных явлений

НЯ, n (%) Ранибизумаб 0.5 мг (n = 119) Плацебо и ранибизумаб 0.5 мг (n = 52) Плацебо без ранибизумаба (n = 7) Всего (N = 178)
Офтальмологические НЯ, всего 30 (25.2) 22 (42.3) 3 (42.9) 55 (30.9)
Кровоизлияния в конъюнктиву 7 (5.9) 6 (11.5) 0 13 (7.3)
Неофтальмологические НЯ, всего 67 (56.3) 25 (48.1) 3 (42.9) 95 (53.4)
Назофарингит 14 (11.8) 9 (17.3) 1 (14.3) 24 (13.5)
Респираторная инфекция 9 (7.6) 0 0 9 (5.1)
Офтальмологические СНЯ, всего 0 0 0 0
Неофтальмологические СНЯ, всего 8 (6.7) 4 (7.7) 0 12 (6.7)
Смерть 0 0 0 0

Примечание. НЯ — нежелательное явление, СНЯ — серьезное нежелательное явление. НЯ представлены в порядке убывающей частоты.

 

Заключение

  •  
    Ранибизумаб был эффективен в лечении ХНВ независимо от причины, лежащей в основе ее развития.
  •  
    Применение ранибизумаба в режиме, основанном на оценке активности заболевания, приводило к улучшению зрения ≈ 10 букв по сравнению с плацебо ко второму месяцу.
  •  
    Наблюдалось сохранение остроты зрения, достигнутой при терапии ранибизумабом ко второму месяцу, вплоть до 12-го месяца.
  •  
    Наблюдалась хорошая переносимость ранибизумаба и не было зарегистрировано каких-либо новых нежелательных явлений, что подтверждает благоприятный профиль безопасности ранибизумаба.

 

MINERVA: Дополнительные данные применения у взрослых

Другие вторичные цели и конечные точки

  •  
    Среднее значение изменения показателя НКОЗ от исходного к 1 и 6 месяцам и к 1 и 12 месяцам (рис. 6).
  •  
    Изменения толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) и центрального фовеолярного объема (ЦФО) от исходного к 12 месяцу.
  •  
    Доля пациентов с потерей > 5, > 10 и > 15 букв ко 2 и 12 месяцам.
Среднее значение изменения показателя НКОЗ к 6 и 12 месяцу

Рисунок 6 — Среднее значение изменения показателя НКОЗ к 6 и 12 месяцу

Со 2 месяца пациенты обеих групп могли получать ранибизумаб в «открытом» режиме.

  •  
    Среднее уменьшение ТЦЗС, достигнутое ко 2 месяцу, сохранялось к 12 месяцу на фоне терапии ранибизумабом.
  •  
    Среднее уменьшение макулярного объема, достигнутое ко 2 месяцу, сохранялось к 12 месяцу на фоне терапии ранибизумабом.
  •  
    Потеря зрения на > 5, > 10 и > 15 ко 2 и 12 месяцу наблюдалась у большего числа пациентов, получавших плацебо.

Не наблюдалось серьезных офтальмологических НЯ или летальных исходов

Частота и структура НЯ указаны в таблице 5.

Таблица 5. Частота нежелательных явлений

Характеристики, n (%) Ранибизумаб 0.5 мг (n = 119) Плацебо с ранибизумабом 0.5 мг (n = 52) Всего (N = 178)
Офтальмологические СНЯ 0 0 0
Системные СНЯ 8 (6.7) 4 (7.7) 12 (6.7)
Боль в верхней части живота 1 (0.8) 0 1 (0.6)
Острая дыхательная недостаточность 1 (0.8) 0 1 (0.6)
Фибрилляция предсердий 1 (0.8) 0 1 (0.6)
Внутрипротоковая папиллома молочной железы 1 (0.8) 0 1 (0.6)
Инвазивная карцинома доли молочной железы 1 (0.8) 0 1 (0.6)
Инвазивная карцинома доли молочной железы 1 (0.8) 0 1 (0.6)
Паркинсонизм 1 (0.8) 0 1 (0.6)
Периферический стеноз артерии 1 (0.8) 0 1 (0.6)
Доброкачественная опухоль гипофиза 1 (0.8) 0 1 (0.6)
ХОБЛ 0 1 (1.9) 1 (0.6)
Фекалома 0 1 (1.9) 1 (0.6)
Гепатоцеллюлярная карцинома 0 1 (1.9) 1 (0.6)
Олигурия 0 1 (1.9) 1 (0.6)
Пирексия 0 1 (1.9) 1 (0.6)
Ревматическая болезнь 0 1 (1.9) 1 (0.6)
Уросепсис 0 1 (1.9) 1 (0.6)
Смерть 0 0 0

Примечание. СНЯ — серьезное нежелательное явление.

 

Выводы

  •  
    MINERVA — клиническое исследование 3-й фазы, в котором изучались эффективность и безопасность ранибизумаба 0,5 мг в индивидуализированном режиме у пациентов с нарушениями зрения вследствие ХНВ, ассоциированной с любой причиной, кроме нВМД и мХНВ.
  •  
    У большого числа взрослых пациентов с ХНВ различной этиологии лечение ранибизумабом было эффективным и требовало относительно небольшого количества инъекций.
  •  
    Отмечалась хорошая переносимость ранибизумаба в течение 12 мес., что согласуется с хорошо изученным благоприятным профилем безопасности ранибизумаба.

 

Список источников:

  • Fujikado T., Ohji M., Kusaka S. et al. Visual function after foveal translocation with 360‐degree retinotomy and simultaneous torsional muscle surgery in patients with myopic neovascular maculopathy. Am J Ophthalmol. 2001;131:101‐10.
  • Wolf S, et al. RADIANCE: a randomized controlled study of ranibizumab in patients with choroidal neov ascularization secondary to pathologic myopia. Ophthalmology 2014; 121 (3): 682-92.e2.
  • A.Tuf ail et al. Ranibizumab in My opic Choroidal Neov ascularization: The 12-Month Results from the REPAIR Study. Ophthalmology 2013; 120(9): 1944-5.
  • T.Y .Y .Lai et al. Efficacy and safety of ranibizumab 0.5 mg in adult patients with visual impairment due to choroidal neov ascularization associated with rare diseases: 12 month results of the MINERVA study. RETINA 38:1464–1477, 2018.

400909/LUX/WEB/03.23/0

 

Оцените материал: 
Нет оценок
×

Ask Speakers

×

Medical Information Request