Обзор исследований RADIANCE, REPAIR и MINERVA

Исследование RADIANCE

Одним из главных инвалидизирующих осложнений дегенеративной миопии (ДМ) является хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ), которая в основном поражает макулу — центральную область сетчатки. ХНВ развивается у пациентов с ДМ при естественном течении от 5% до 11% и сопровождается значительными поражениями фоторецепторов и необратимой потерей центрального зрения¹.

Эффективность интравитреального введения ранибизумаба в терапии ХНВ при ДМ доказана в международном рандомизированном многоцентровом исследовании RADIANCE¹.

Дизайн исследования

RADIANCE: 12-месячное рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование III фазы с активным контролем².

* Пациенты получали ранибизумаб в 1-й день и 1-й мес., в последующем применение было основано на критерии стабилизации. ** Пациенты получали ранибизумаб в 1-й день, в последующем применение было основано на критерии активности заболевания. # Допускалось применение ранибизумаба начиная с 3-го месяца.

Изменение остроты зрения в течение 12 месяцев

•  
  В группах терапии ранибизумабом наблюдалось стойкое улучшение зрения на протяжении 12 мес. (рис. 1, 2).
•  
  В группе фотодинамической терапии (ФДТ) с вертепорфином — улучшение зрения при присоединении ранибизумаба с 3-го мес.

Рисунок 1 — Изменение остроты зрения в течение 12 месяцев

Рисунок 2 — Пациенты с улучшением остроты зрения на ≥ 10 и ≥ 15 букв к 12 месяцам

Индивидуальная потребность в инъекциях на протяжении 12 месяцев

•  
  > 60% пациентов (ретритмент, основанный на активности) не требовалось повторных инъекций после 6 месяцев (рис. 3);
•  
  > 50% пациентов (ретритмент, основанный на активности) требовалось 1–2 инъекции (медиана) на протяжении 12 месяцев.

Рисунок 3 — Индивидуальная потребность в инъекциях на протяжении 12 месяцев

Количество инъекций ранибизумаба, потребовавшееся участникам каждой группы, указано в таблице 1.

Ключевые параметры безопасности

В ходе исследования у наблюдаемых пациентов ни в одной из групп терапии не было зарегистрировано случаев:

•  
  Эндофтальмита;
•  
  Отслойки сетчатки;
•  
  Смертей;
•  
  Инфаркта миокарда;
•  
  Цереброваскулярных осложнений.

Заключение и выводы

•  
  В обоих режимах ранибизумаб был более эффективен, чем ФДТ, в отношении улучшения зрения к 3 месяцам терапии.
•  
  Терапия ранибизумабом, основанная на активности (группа II), была «не хуже» (критерий non-inferiority) в отношении улучшения зрения по сравнению терапией, основанной на критерии стабилизации (группа I).
•  
  Терапия ранибизумабом сопровождалась быстрым улучшением остроты зрения к 3 месяцу и сохранением достигнутого улучшения к 12 месяцам.
•  
  Среднее количество инъекций ранибизумаба было выше в группе I (терапия, основанная на стабилизации) = 4.0 по сравнению с группой II (терапия, основанная на активности) = 2.0 (медиана).

Исследование REPAIR

В исследовании REPAIR оценивалась эффективность и безопасность интравитреального применения ранибизумаба у пациентов с ХНВ, вторичной по отношению к патологической миопии (миопическая ХНВ — мХНВ)³. Была разработана оптимальная стратегия и режим дозирования анти-VEGF препарата.

Дизайн исследования

REPAIR: фаза II, oткрытое несравнительное многоцентровое 12-месячное исследование³.

Ключевые показатели исследования приведены в таблице 2.

Выводы

Анти-VEGF терапия (исследования REPAIR, RADIANCE):

•  
  Обеспечивает улучшение и сохранение зрения у пациентов со снижением остроты зрения, вызванным хориоидальной неоваскуляризацией, обусловленной патологической миопией.
•  
  При в среднем небольшой потребности в инъекциях:

  •  
    2.0 (группа терапии, основанная на активности, REPAIR).
  •  
    Каждому 5-му пациенту может потребоваться только 1 инъекция на протяжении 1 года.

Исследование MINERVA

Целью исследования является оценка эффективности и безопасности ранибизумаба в индивидуализированном режиме «по потребности», основанном на активности заболевания, у пациентов с нарушениями зрения вследствие ХНВ на фоне причин, не связанных с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации (нВМД) и мХНВ⁴.

Дизайн исследования

MINERVA: 12-месячное двойное маскированное плацебо-контролируемое многоцентровое рандомизированное исследование III фазы⁴.

Ключевые критерии включения и исключения

Критерии включения:

•  
  Пациенты ≥ 18 лет.
•  
  Наличие очага ХНВ в исследуемом глазу.
•  
  Наилучшая корригированная острота зрения (НКОЗ) от ≥ 24 до ≤ 83 букв ETDRS в исследуемом глазу.

Критерии исключения:

•  
  ХНВ, ассоциированная с нВМД, полипоидная хориоидальная васкулопатия (ПХВ) или патологическая миопия.
•  
  Любое системное тяжелое или нестабильное состояние или лечение, которые могут влиять на оценку первичных или вторичных исходов.
•  
  Неконтролируемое системное воспаление или инфекция, непосредственно связанные с развитием ХНВ.
•  
  Активная диабетическая ретинопатия, активная инфекция глаза/периокулярной локализации или активное тяжелое интраокулярное воспаление.
•  
  Лазерная коагуляция области макулы в анамнезе, фотодинамическая терапия с вертепорфином, витреоретинальная хирургия и интравитреальные импланты в анамнезе независимо от давности проведения; анти-VEGF терапия и интравитреальные стероиды в течение 6 мес. до первого визита.

Цели исследования и конечные точки

Первичная конечная точка

Оценка эффективности ранибизумаба по сравнению с плацебо по изменению НКОЗ от исходного значения ко второму месяцу.

Запланированный анализ подгрупп касался следующих показателей первичной конечной точки:

•  
  Исходный возраст (≤ 60 и > 60 лет).
•  
  Исходная НКОЗ (≤ 60 и > 60 букв).
•  
  Этиология ХНВ:

  •  
    Идиопатическая хориоретинопатия.
  •  
    Ангиоидные полосы.
  •  
    Поствоспалительная хориоретинопатия.
  •  
    Центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХР).
  •  
    Смешанные причины — причины ХНВ, которые не соответствуют ни одной из указанных выше подгрупп и недостаточно часто встречаются, чтобы сформировать отдельные подгруппы.

Ключевые вторичные конечные точки:

•  
  Изменения НКОЗ от исходного уровня ко 2-му и 12-му месяцу.
•  
  Доля пациентов с улучшением зрения на ≥ 5, ≥ 10 и ≥ 15 букв или достигающих 84 букв ко 2-му и 12-му месяцу.
•  
  Изменения толщины центральной зоны сетчатки от исходного уровня ко 2-му месяцу.
•  
  Доля пациентов с наличием интра-/субретинальной жидкости ко 2-му и 12-му месяцу.
•  
  Доля пациентов с наличием активного ликиджа ко 2-му и 12-му месяцу.
•  
  Количество инъекций ранибизумаба в исследуемом глазу до 11-го месяца.
•  
  Оценка безопасности в течение 12 месяцев.

Характеристика пациентов

В 12-месячном исследовании из 178 рандомизированных пациентов завершили участие — 167 (93,8%).

Терапия ранибизумабом эффективнее по сравнению с плацебо ко 2-му месяцу

Данные по сравнению эффективности ранибизумаба и плацебо представлены на рисунке 4.

Рисунок 4 — Эффективность тарапии ранибизумабом по сравнению с плацебо ко 2-му месяцу

Эффективность ранибизумаба в улучшении НКОЗ не зависит от исходной НКОЗ и этиологии ХНВ (таблица 3).

Улучшение НКОЗ ко 2-му месяцу сохранялось к 12-му месяцу при терапии ранибизумабом

Динамика улучшения НКОЗ представлена на рисунке 5.

Рисунок 5 — Динамика улучшения НКОЗ в течение 12 месяцев

Результаты оценки безопасности подтверждают благоприятный профиль безопасности ранибизумаба

Частота нежелательных явлений, развившихся в ходе исследования, указана в таблице 4.

Заключение

•  
  Ранибизумаб был эффективен в лечении ХНВ независимо от причины, лежащей в основе ее развития.
•  
  Применение ранибизумаба в режиме, основанном на оценке активности заболевания, приводило к улучшению зрения ≈ 10 букв по сравнению с плацебо ко второму месяцу.
•  
  Наблюдалось сохранение остроты зрения, достигнутой при терапии ранибизумабом ко второму месяцу, вплоть до 12-го месяца.
•  
  Наблюдалась хорошая переносимость ранибизумаба и не было зарегистрировано каких-либо новых нежелательных явлений, что подтверждает благоприятный профиль безопасности ранибизумаба.

MINERVA: Дополнительные данные применения у взрослых

Другие вторичные цели и конечные точки

•  
  Среднее значение изменения показателя НКОЗ от исходного к 1 и 6 месяцам и к 1 и 12 месяцам (рис. 6).
•  
  Изменения толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) и центрального фовеолярного объема (ЦФО) от исходного к 12 месяцу.
•  
  Доля пациентов с потерей > 5, > 10 и > 15 букв ко 2 и 12 месяцам.

Рисунок 6 — Среднее значение изменения показателя НКОЗ к 6 и 12 месяцу

•  
  Среднее уменьшение ТЦЗС, достигнутое ко 2 месяцу, сохранялось к 12 месяцу на фоне терапии ранибизумабом.
•  
  Среднее уменьшение макулярного объема, достигнутое ко 2 месяцу, сохранялось к 12 месяцу на фоне терапии ранибизумабом.
•  
  Потеря зрения на > 5, > 10 и > 15 ко 2 и 12 месяцу наблюдалась у большего числа пациентов, получавших плацебо.

Не наблюдалось серьезных офтальмологических НЯ или летальных исходов

Частота и структура НЯ указаны в таблице 5.

Выводы

•  
  MINERVA — клиническое исследование 3-й фазы, в котором изучались эффективность и безопасность ранибизумаба 0,5 мг в индивидуализированном режиме у пациентов с нарушениями зрения вследствие ХНВ, ассоциированной с любой причиной, кроме нВМД и мХНВ.
•  
  У большого числа взрослых пациентов с ХНВ различной этиологии лечение ранибизумабом было эффективным и требовало относительно небольшого количества инъекций.
•  
  Отмечалась хорошая переносимость ранибизумаба в течение 12 мес., что согласуется с хорошо изученным благоприятным профилем безопасности ранибизумаба.

Список источников:

• Fujikado T., Ohji M., Kusaka S. et al. Visual function after foveal translocation with 360‐degree retinotomy and simultaneous torsional muscle surgery in patients with myopic neovascular maculopathy. Am J Ophthalmol. 2001;131:101‐10.
• Wolf S, et al. RADIANCE: a randomized controlled study of ranibizumab in patients with choroidal neov ascularization secondary to pathologic myopia. Ophthalmology 2014; 121 (3): 682-92.e2.
• A.Tuf ail et al. Ranibizumab in My opic Choroidal Neov ascularization: The 12-Month Results from the REPAIR Study. Ophthalmology 2013; 120(9): 1944-5.
• T.Y .Y .Lai et al. Efficacy and safety of ranibizumab 0.5 mg in adult patients with visual impairment due to choroidal neov ascularization associated with rare diseases: 12 month results of the MINERVA study. RETINA 38:1464–1477, 2018.

400909/LUX/WEB/03.23/0