Продукция тромбоцитов

Нормальное содержание тромбоцитов в крови 150–450 х 1091.

Продукция тромбоцитов

Примечание.

ТПО — тромбопоэтин.

Тромбопоэтин (ТПО) — основной регулятор продукции тромбоцитов.

  •  
    Белковая молекула.
  •  
    Рецептор к ТПО (TПO-Р) представлен на ранних мультипотентных предшественниках, ранних предшественниках мегакариоцитов, зрелых мегакариоцитах и тромбоцитах.
  •  
    Регулирует пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественниц тромбоцитов:
    •  
      связывание ТПО с ТПО-Р на поверхности мегакариоцита активирует процессы пролиферации и созревания, что приводит к увеличению количества зрелых тромбоцитов в кровотоке;
    •  
      связывание ТПО с ТПО-Р на поверхности тромбоцита приводит к инактивации ТПО, тем самым приводя к снижению стимуляции выработки тромбоцитов*.

Примечание.

* Каждый зрелый тромбоцит содержит 20–200 TПO-Р.

 

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)

  •  
    Заболевание, характеризующееся снижением уровня тромбоцитов < 100 тыс/мкл*, обусловленное выработкой антител к антигенам тромбоцитов.
  •  
    В основе патогенеза ИТП лежит не только повышенное разрушение тромбоцитов, но и недостаточная их продукция.

* Нормальное содержание тромбоцитов в крови ~ 200–400 тыс/мкл.

 

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура — патогенез

ИТП патогенез

 

Заболеваемость ИТП

4,5–20 случаев на 100 000 населения Распространенность ИТП в мире12,13
1,6–3,9 случая на 100 000 населения в год Заболеваемость ИТП в мире12,13
2,0 на 100 тыс. населения в год Заболеваемость взрослого населения в России14
~ в 2–3 раза Мужчины болеют реже женщин12,13
МКБ D69.3 Хроническая ИТП входит в перечень орфанных заболеваний15,16

 

ИТП — социально значимое заболевание

  •  
    Качество жизни страдает сопоставимо с другими тяжелыми хроническими заболеваниями (ревматоидный артрит, сахарный диабет).
  •  
    Общий риск летального исхода в течение 2 лет после установления диагноза при длительно наблюдающейся тромбоцитопении (< 30 тыс/мкл) повышен в 4 раза по сравнению с общей популяцией.
  •  
    Летальность среди пациентов с ИТП после выполненной спленэктомии может достигать 15%.
  •  
    При рефрактерной ИТП летальность за 10 лет болезни достигает 10%.

Влияние ИТП на качество жизни сопоставимо с другими хроническими заболеваниями

Баллы по шкале SF-36

Примечание.

Адаптировано по: Bussel J. et al. Представлено на 45th ASH Annual Meeting; Dec 6–9, 2003; San Diego, CA, USA.

 

Критерии диагностики ИТП

  • 1.
    изолированная тромбоцитопения < 100,0 х 109/л как минимум в двух анализах крови;
  • 2.
    отсутствие морфологических и функциональных аномалий тромбоцитов;
  • 3.
    отсутствие патологии лимфоцитов, гранулоцитов и эритроцитов;
  • 4.
    повышенное или нормальное количество МКЦ в миелограмме;
  • 5.
    нормальные размеры селезенки;
  • 6.
    наличие антитромбоцитарных AТ в высоком титре;
  • 7.
    нормальные показатели Hb, эритроцитов и ретикулоцитов;
  • 8.
    отсутствие других патологических состояний, вызывающих тромбоцитопению.

 

Роль анамнеза в дифференциальной диагностике ИТП

  •  
    Семейный анамнез тромбоцитопении (наследственная тромбоцитопения у взрослых диагностируется нередко);
  •  
    Сопутствующие заболевания, особенно аутоиммунные, инфекционные или опухолевые;
  •  
    Кардиоваскулярная патология (тромбоцитопения потребления);
  •  
    Для женщин в пременопаузе — наличие беременности (гестационная тромбоцитопения), исходы прошлых беременностей: выкидыши, замершие беременности и т. д.;
  •  
    Недавняя вакцинация или применение лекарств;
  •  
    Недавние путешествия (опасны развитием таких заболеваний, как малярия, риккетсиоз, лихорадка денге);
  •  
    Недавние трансфузии, пересадка органов в анамнезе;
  •  
    Употребление алкогольных и хининсодержащих напитков, особенности питания;
  •  
    Факторы риска ретровирусных инфекций или вирусных гепатитов.

 

Объективный осмотр

  •  
    Геморрагический синдром (тип, выраженность) по отношению к уровню тромбоцитов;
  •  
    Симптомы интоксикации (гипертермия, снижение массы тела);
  •  
    Патология со стороны других органов и систем (спленомегалия, гепатомегалия, лимфаденопатия, патология молочных желез, сердца, легких, щитовидной железы);
  •  
    Врожденные аномалии, дисплазия соединительной ткани.

 

Алгоритм диагностики на основании мазка периферической крови

Алгоритм диагностики на основании мазка периферической крови

 

Протокол обследования

  •  
    Клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов по мазку (по Фонио)
  •  
    Цитологическое исследование костного мозга (миелограмма)
  •  
    Функциональные пробы печени (АСТ, АЛТ, ЛДГ, билирубин)
  •  
    Функциональные пробы почек
  •  
    Ревматоидные пробы (на СКВ и другие коллагенозы)
  •  
    Маркеры гепатитов В, С, ВИЧ
  •  
    Антитромбоцитарные антитела
  •  
    Антитела к ТПО
  •  
    Активные AТ (IgM) к группе герпес-вирусов (ЦМВ, ЭБВ)
  •  
    Коагулограмма
  •  
    Маркеры тромбофилии (при наличии тромбозов в анамнезе)
  •  
    Антинуклеарные антитела, антитела к двуспиральной ДНК
  •  
    Антитела к кардиолипину 1, бета-2-гликопротеину (IgM и IgG)
  •  
    Прямая проба Кумбса
  •  
    УЗИ органов брюшной полости
  •  
    Рентгенография или КТ органов грудной клетки
  •  
    Иммунохимический анализ крови

 

Классификация ИТП по характеру и выраженности геморрагического синдрома (по ВОЗ)

Степень Выраженность кровопотери Пример
0 Нет геморрагий  
1 Петехии и экхимозы (единичные) Петехии, кровотечения из слизистых оболочек, кровоизлияния в склеры без нарушения зрения
2 Незначительная кровопотеря Мелена, рвота кровью, гематурия, кровохарканье
3 Выраженная потеря крови Любое кровотечение, требующее переливания крови или кровезаменителей
4 Тяжелая кровопотеря Кровоизлияния в головной мозг или сетчатку глаза, кровотечения с летальным исходом

 

Классификация ИТП по длительности

Классификация ИТП
Впервые диагностированная В течение 3 месяцев после постановки диагноза
Персистирующая От 3 до 12 месяцев после постановки диагноза
Хроническая Длительностью более 12 месяцев

 

Течение заболевания у взрослых и детей

Классификация ИТП
Впервые диагностированная В течение 3 месяцев после постановки диагноза
Персистирующая От 3 до 12 месяцев после постановки диагноза
Хроническая Длительностью более 12 месяцев

 

Классификация ИТП по течению

Взрослые Дети
Хроническое течение у большинства пациентов19 Как правило, острое течение, транзиторное19–21
Отсутствие явных триггеров19,20 Часто предшествует вирусная инфекция19,20
Спонтанные ремиссии < 10%19,22 Спонтанные ремиссии > 80%19,20
Тяжелое персистирующее течение ~ 10–35%20  
Прогнозируемые показатели 5-летней смертности: от 2,2% для пациентов < 40 лет до 47,8% для пациентов > 60 лет23 Низкий риск летального исхода и тяжелых кровотечений21
Женщины болеют в 2 раза чаще мужчин24 Женский пол = мужской пол24

 

Риск кровотечений возрастает при уровне тромбоцитов < 50 тыс/мкл

Риск кровотечений
0 Нет кровотечения
1 Минимальные кровотечения после травмы
2 Спонтанные кровотечения, которые сами прекращаются
3 Спонтанные, но настораживающие кровотечения
4 Тяжелые жизнеугрожающие кровотечения

 

Риск кровотечений возрастает при уровне тромбоцитов < 50 тыс/мкл

Факторы риска кровотечений
Низкое количество тромбоцитов  
< 10 × 109/л против > 20 × 109 Отношение рисков: 46,3, 95% ДИ: 19,4–110,6
от 10 до 19 × 109/л против > 20 x 109 Отношение рисков: 5,1, 95% ДИ: 2,3–11,2
Женский пол Отношение рисков: для мужчин 0,4, 95% ДИ: 0,2–0,8
Терапия НПВС Отношение рисков: 4,4, 95% ДИ: 1,1–18,7
Факторы риска больших кровотечений
Терапия антикоагулянтными препаратами Отношение рисков: 4,5, 95% ДИ: 1,4–14,4
  •  
    Количество тромбоцитов, женский пол, прием НПВС и антикоагулянтов должны рассматриваться при оценке риска кровотечений.
  •  
    Тяжелое кровотечение, вероятно, связано не с уровнем тромбоцитов, а с индивидуальными особенностями больного.

 

Рекомендации Международного консенсусного отчета по диагностике первичной ИТП у детей и взрослых, 2019

  •  
    Диагноз ИТП основан главным образом на исключении других причин изолированной тромбоцитопении по данным анамнеза, физикального обследования, анализа крови и мазка периферической крови (исключение других гематологических расстройств, включая наследственную тромбоцитопению и псевдотромбоцитопению).
  •  
    При проведении терапии необходимо контролировать ответ на нее путем мониторинга содержания тромбоцитов.
  •  
    Первичный диагноз должен ставиться на основании полного анамнеза, результатов физикального обследования, общего анализа крови и экспертной оценки мазка периферической крови (рекомендация класса C).
  •  
    Согласно имеющимся данным, если имеется изолированная тромбоцитопения и отсутствуют отклонения результатов физикального обследования или исследования мазка крови, то исследование костного мозга не требуется (рекомендация класса B), независимо от того, рекомендуется лечение или нет.
  •  
    В отдельных географических регионах первичное диагностическое обследование должно включать обнаружение Helicobacter pylori посредством уреазного дыхательного теста или теста на антиген в кале (уровень доказательности IIa; класс рекомендации B).
  •  
    Большинство авторов проводят всем взрослым пациентам на регулярной основе тесты на вирус гепатита В (HBV), ВИЧ и вирус гепатита С (HCV) (уровень доказательности IIb).
  •  
    Количественное определение иммуноглобулинов (Ig) показано для исключения синдрома иммунодефицита (уровень доказательности IV; рекомендация класса C) или до ВВИГ. У детей уровень Ig можно измерять в начале лечения и необходимо измерять при стойком и хроническом течении ИТП в рамках переоценки состояния.
  •  
    Исследование костного мозга может быть целесообразно в случае рецидива после ремиссии, отсутствия ответа на начальную терапию, когда встает вопрос о спленэктомии или обнаружения других отклонений количества или морфологии клеток крови (уровень доказательности III; класс рекомендации C). В идеале данное исследование должно включать оценки методами аспирации, биопсии, проточной цитометрии и цитогенетического анализа (уровень доказательности IV; рекомендация класса C).
  •  
    ИТП может быть первичной или вторичной, то есть развивающейся вследствие других медицинских состояний, имеющихся на момент постановки диагноза. Выделяют впервые выявленную (0–3 месяца), стойкую (> 3–12 месяцев) и хроническую форму ИТП (> 12 месяцев).

Для постановки диагноза ИТП следует исключить состояния, приводящие к снижению уровня тромбоцитов:

  • Ранее установленный или возможный высокий риск патологических состояний, которые могут быть связаны с иммунной тромбоцитопенией (например, инфекциями (ВИЧ, HCV, HBV)), аутоиммунными/ иммунодефицитными состояниями (ВНИ, системная красная волчанка или АФС) и злокачественными новообразованиями (например, лимфопролиферативными заболеваниями).
  • Заболевание печени (включая цирроз печени или портальную гипертензию).
  • Спленомегалия.
  • Прием лекарственных препаратов, злоупотребление алкоголем, употребление хинина (тонизирующий напиток), воздействие токсинов из окружающей среды, химиотерапия.
  • Заболевания костного мозга, включая миелодиспластические синдромы, лейкозы, другие злокачественные заболевания, метастазы, миелофиброз, апластическую анемию, мегалобластную анемию, миелофтиз и болезнь Гоше.
  • Недавние переливания крови (в редких случаях встречается посттрансфузионная пурпура) и вакцинации.
  • Наследственная тромбоцитопения: TAR-синдром, радиоульнарный синостоз, врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения, синдром Вискотта–Олдрича, MYH9-связанное заболевание, синдром Бернара–Сулье, БВ типа IIB, БВ тромбоцитарного типа.
  •  
    Другие тромбоцитопенические расстройства (ДВС, ТТП, ГУС, синдром Эванса).

 

Рекомендации Международного консенсусного отчета по диагностике первичной ИТП у детей и взрослых, 2019

Базовый план обследования всех пациентов Тесты на потенциальную пользу для лечения пациента с ИТ Тесты на неподтвержденную или неточную пользу*
Анамнез пациента Гликопротеин-специфические антитела (могут применяться в трудных случаях, низкая чувствительность, не первичный диагностический метод) Уровень ТПО
Семейный анамнез Антифосфолипидные антитела (включая антитела к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт) при наличии клинических признаков антифосфолипидного синдрома Фракция ретикулярных тромбоцитов/незрелых тромбоцитов
Физикальное обследование Антитела к тиреоидным гормонам и показатели функции щитовидной железы  
ОАК и содержание ретикулоцитов Тест на беременность для женщин детородного возраста Время свертывания крови
Мазок периферической крови Антинуклеарные антитела Сывороточный комплемент
Количественное определение Ig† ПЦР на ЭБВ, ЦМВ и парвовирус  
Группа крови (Rh) Исследование костного мозга (у отдельных пациентов; см. текст)  
ВИЧ ‡ Прямой антиглобулиновый тест  
HCV ‡ H. pylori  
HBV    

Примечание.

ЦМВ — цитомегаловирус; ЭБВ — вирус Эпштейна–Барр; ПЦР — полимеразная цепная реакция; ЧТВ — частичное тромбопластиновое время; Rh — резус; ТПО — тромбопоэтин.

* Значение этих исследований для дифференциальной диагностики ИТП от других тромбоцитопений не подтверждено, они не являются основанием для выбора лечения. Количественное определение Ig обосновано для детей с ИТП и рекомендовано для детей со стойкой или хронической ИТП в рамках переоценки. Рекомендовано большинством членов рабочей группы для взрослых пациентов из соответствующего географического региона.

 

Литературные источники:

  • Ashok B. Raj. Immune Thrombocytopenia: Pathogenesis and Treatment Approaches. J Hematol Transfus 5(1): 1056.
  • Cines D.B., Liebman H., Stasi R. Pathobiology of secondary immune thrombocytopenia. Semin Hematol. 2009;46(1 Suppl 2):S2-14.
  • Arnold D.A., Patriquin C., Toltl L.J. et al. Diseases of platelet number: immune thrombocytopenia, neonatal alloimmune thrombocytopenia, and posttransfusion purpura. In: Hoffman R.
  • Benz E.J., Silberstein L.E. et al., eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 6th ed. Philadelphia, PA: Saunders, Elsevier Ins.; 2013:1883-1894.
  • Deutsch V.R. & Tomer A. Br J Haematol 2006;134:453.
  • Kaushansky K. Stem Cells 1997;15(Suppl 1):97.
  • Heckl D. et al. Blood 2011;117:3737.
  • Savoia A. et al. Haematologica 2007;92:1186.
  • Walne A.J. et al. Haematologica 2012;97:524.
  • Cantor A.B. Thrombocytopoiesis. In: Hoffman R., Benz E.J., Silberstein L.E. et al., eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 6th ed. Philadelphia, PA: Saunders, Elsevier.
  • Francesco Rodeghiero et al. Blood (2009) 113 (11): 2386–2393.
  • Neunert C. et al. The American Society of Hematology 2011 evidence based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011; 117(16): 4190-207. doi: 10.1182/blood-2010-08-302984.
  • Provan D. et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010; 115(2): 168-86. doi: 10.1182/blood-2009-06-225565.
  • Меликян А.Л. с соавт. Предварительные результаты эпидемиологического исследования идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у взрослых в Российской Федерации. Гематология и Трансфузиология, 2019, 64(4) 436-446.
  • http://www.emedicine.com/emerg/TOPIC282.HTM
  • http://www.medlinks.ru/article.php?sid=23252
  • Меликян А.Л. Гематология и трансфузиология, Vol.62, №1, 2017, suppl.1. Клинические рекомендации по лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у взрослых. http://cr.rosminzdrav.ru/schema.html?id=127#/text
  • Меликян А.Л. Дифференциальная диагностика тромбоцитопений. Онкогематология, 1, 2017. DOI: 10.17650/1818-8346-2017-12-1-78-87.
  • Stasi R. et al. Mayo Clin Proc 2004; 79: 504–22.
  • British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force. Br J Haematol 2003; 120: 574–96.
  • Kumar M. et al. Am J Hematol 2005; 78: 181–7.
  • Cines D.B. et al. Blood 2005; 106: 2244–51.
  • Cohen Y.C. et al. Arch Intern Med 2000; 160: 1630–8.
  • Cines D.B. et al. N Engl J Med 2002; 346(13): 995–1008.
  • Lacy et al. Semin Thromb Haemost 3, 160-4 (1977).
  • Marie PielJulian et al. Risk Factors for Bleeding, Including Platelet Count Threshold, in Newly Diagnosed ITP Patients. Blood 2017 130:1041.
  • Provan D., Arnold D.M., Bussel J.B. et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2019;3(22):3780-3817. doi:10.1182/bloodadvances.2019000812.

 

667425/HEMA/DIG/06.2023/0

Оцените материал: 
Нет оценок
Гематология