-
Иммунная тромбоцитопения (ИТП) — приобретенное заболевание, опосредованное иммунными механизмами, которое встречается как у взрослых, так и у детей, и проявляется снижением уровня тромбоцитов <100 тыс/мкл.
-
Тромбоцитопения обусловлена выработкой антител к антигенам тромбоцитов.
-
ИТП относят к диагнозу исключения.
-
Большинство методов лечения направлено только на уменьшение разрушения тромбоцитов.
![Рисунок - Иммунная тромбоцитопения у взрослых Иммунная тромбоцитопения у взрослых](/sites/meducate.ru/files/pictures/itp_adults_scheme_1.png)
Эпидемиология ИТП
ИТП может встречаться у пациентов любых возрастных групп и пола3.
Заболеваемость и распространенность ИТП у взрослых | |
Заболеваемость4 | 1,6 – 3,9 на 100 000/год |
Распространенность3,5 | Приблизительно 4 – 50 на 100 000 (~0,04 – 0,05%)a |
Распространенность по возрастам4 | |
18 – 49 лет | 30,09 на 100 000 |
50 – 64 лет | 58,22 на 100 000 |
≥ 65 лет | 93,80 на 100 000 |
Распространенность по полу4 | |
Мужчины | 40,66 на 100 000 |
Женщины | 59,32 на 100 000 |
![Рисунок - Распространенность ИТП среди женщин и мужчин Распространенность ИТП среди женщин и мужчин](/sites/meducate.ru/files/pictures/itp_adults_scheme_2.png)
a Расчетное значение распространенности ИТП у взрослых широко варьирует в связи с отсутствием крупных эпидемиологических исследований надлежащего качества.
Заболеваемость ИТП в России
-
общая заболеваемость ИТП составляет 14 – 32 человек на 1 000 000 населения в год среди детей и взрослых;
-
~50% — хроническое течение (чаще у взрослых);
-
80% пациентов с хроническим течением имеют длительную ремиссию;
-
20% пациентов имеют рецидивы;
-
хроническая ИТП входит в перечень орфанных заболеваний (МКБ D69.3).
Основное проявление ИТП — повышенная кровоточивость
Лёгкие и умеренные кровотечения
![Фото - Проявление ИТП кровоточивость на лодыжке Проявление ИТП кровоточивость на лодыжке](/sites/meducate.ru/files/pictures/itp_adults_pic_1.png)
![Фото - Проявление ИТП кровоточивость на ногах Проявление ИТП кровоточивость на ногах](/sites/meducate.ru/files/pictures/itp_adults_pic_2.png)
![Фото - Проявление ИТП кровоточивость на слизистой Проявление ИТП кровоточивость на слизистой](/sites/meducate.ru/files/pictures/itp_adults_pic_3.png)
Клинически значимые и настораживающие кровотечения
![Фото - Проявление ИТП кровоточивость из носа Проявление ИТП кровоточивость из носа](/sites/meducate.ru/files/pictures/itp_adults_pic_4.png)
![Фото - Проявление ИТП кровоточивость белок глаза Проявление ИТП кровоточивость белок глаза](/sites/meducate.ru/files/pictures/itp_adults_pic_5.png)
![Фото - Проявление ИТП кровоточивость сетчатка глаза Проявление ИТП кровоточивость сетчатка глаза](/sites/meducate.ru/files/pictures/itp_adults_pic_6.png)
Потенциально фатальные и фатальные кровотечения
![Рисунок 1 - Проявление ИТП кровотечение - головной мозг Проявление ИТП кровотечение - головной мозг рис. 1](/sites/meducate.ru/files/pictures/itp_adults_pic_7.png)
![Рисунок 2 - Проявление ИТП кровотечение - головной мозг Проявление ИТП кровотечение - головной мозг рис. 2](/sites/meducate.ru/files/pictures/itp_adults_pic_8.png)
![Фото - Проявление ИТП кровотечение - головной мозг Проявление ИТП кровотечение - головной мозг рис. 3](/sites/meducate.ru/files/pictures/itp_adults_pic_9.png)
Риск кровотечений возрастает с уровня тромбоцитов менее 50 тыс/мкл8
![Схема - Шкала кровотечений ВОЗ Шкала кровотечений ВОЗ](/sites/meducate.ru/files/pictures/itp_adults_scheme_3.png)
Клинические проявления ИТП
Клинические проявления | Описание | |
Кровотечения5 Наиболее распространенное проявление ИТП | Со стороны кожи и слизистых оболочек9 |
|
Пурпура9 |
|
|
Внутричерепные кровоизлияния9 |
|
|
Утомляемость5 | Может встречаться у 22 – 39% взрослых пациентов с ИТП | |
Тромбоз5,10 |
|
У взрослых пациентов с ИТП повышена вероятность осложнений и смертельных исходов, по сравнению с общей популяцией, в особенности если не удается поддержать уровни тромбоцитов выше 30 x 109/л
Взрослые | Дети |
Хроническое течение у большинства пациентов11 | Как правило, острое течение, транзиторное11–13 |
Отсутствие явных триггеров11,12 | Часто предшествует вирусная инфекция11,12 |
Спонтанные ремиссии <10%11,14 | Спонтанные ремиссии >80%11,12 |
Тяжелое персистирующее течение ~10 – 35%12 | |
5%-ный риск смерти от кровотечения в течение жизни, как правило, внутричерепного15,16 | Низкий риск летального исхода и тяжелых кровотечений13 |
Женщины болеют в 2 раза чаще мужчин17 | Женский пол = мужской пол17 |
Современная терминология
Рекомендации Международной рабочей группы по стандартизации терминологии и критериев эффективности ИТП (International Working Group-ITP) разработали классификацию болезни.
ИТП определяется как:
-
Первичная: уровни тромбоцитов <100 x 109/л в отсутствие прочих причин или нарушений, которые могли бы привести к этому1.
-
Вторичная: ИТП в связи с прочими причинами, включая воздействие лекарственных средств или заболевания (например, вторичная ИТП на фоне вирусного гепатита C, СКВ или ВИЧ-инфекции)1,5.
Разграничение между первичной и вторичной ИТП важно, поскольку могут потребоваться различные подходы к лечению1.
Фазы ИТП1 | |
Впервые диагностированная | В течение 3 месяцев после постановки диагноза |
Персистирующая | В течение 3 – 12 месяцев после постановки диагноза |
Хроническая | Длительностью более 12 месяцев |
Тяжелая | Наличие геморрагических проявлений, тяжесть которых достаточна для того, чтобы потребовалось лечение или дополнительные мероприятия |
Рефрактерная | Неэффективность спленэктомии / рецидив, с тяжелым риском кровотечений, по поводу чего требуется терапия |
Резистентная форма ИТП | Следует относить случаи отсутствия или потери ответа после 2 и более курсов терапии, требующие возобновления лечения |
СКВ — системная красная волчанка; ВИЧ — вирус иммунодефицита человека.
Вторичные тромбоцитопении
![Схема - Вторичные тромбоцитопении Вторичные тромбоцитопении](/sites/meducate.ru/files/pictures/itp_adults_scheme_4.png)
ИТП — социально значимое заболевание
-
Качество жизни страдает сопоставимо с другими тяжелыми хроническими заболеваниями (ревматоидный артрит, сахарный диабет).
-
Общий риск летального исхода в 4 раза выше относительно общей популяции при длительно наблюдающейся тромбоцитопении (<30 тыс/мкл) в течение 2 лет после установления диагноза.
-
Летальность среди пациентов с ИТП после выполненной спленэктомии может достигать 15%.
-
При рефрактерной ИТП летальность за 10 лет болезни достигает 10%.
Три категории пациентов с ИТП
-
Пациенты, которые должны получать лечение:
-
активное кровотечение;
- или
-
количество тромбоцитов <10 x 109/л.
-
-
Пациенты, для которых показания к терапии зависят от клинической ситуации:
-
отсутствие кровотечений или склонность к умеренным кровотечениям;
- и
-
количество тромбоцитов 10 – 30 x 109/л.
-
-
Пациенты, которым назначается лечение в особых ситуациях (например, операция):
-
отсутствие кровотечений или склонностей к кровотечению;
- и
-
количество тромбоцитов >30 x 109/л.
-
Иммунная тромбоцитопения (ИТП): Дифференциальная диагностика тромбоцитопении
Диагноз ИТП — диагноз исключения
Обязательные тесты | Потенциально полезные тесты | Тесты с недоказанной информативностью |
ОАК + ретикулоциты | Антитела к гликопротеинам (антитромбоцитарные) | Ретикулярные тромбоциты |
Мазок периферической крови | Антитела к фосфолипидам, в том числе к кардиолипину (IgG и IgM), волчаночный антикоагулянт | Время кровотечения |
Иммунохимическое исследование сыворотки крови (количественный анализ) | Антитела к ТПО и гормоны щитовидной железы | Исследование системы комплемента |
Биохимический анализ крови | Антинуклеарный фактор | |
Исследование костного мозга (цитологическое и гистологическое*) | Антитела к нативной (двуспиральной) ДНК | |
Прямая проба Кумбса | Антитела к бета-2-гликопротеину 1 (IgG и IgM) | |
Helicobacter pylori** | ПЦР на парвовирус | |
ПЦР на CMV | ||
ВИЧ | Тест на беременность у женщин детородного возраста | |
Вирусы гепатитов В и С | ||
Герпес-вирусы (антитела и ПЦР***) | ||
Коагулограмма и агрегация тромбоцитов с АДФ, коллагеном, ристомицином и адреналином | ||
Маркеры тромбофилии **** |
* Гистологическое исследование костного мозга обязательно у больных старше 60 лет, при частых рецидивах, подозрении на другой диагноз и перед плановой спленэктомией (СЭ). ** У пациентов с отягощенным анамнезом и/или клиническими проявлениями гастрита, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. *** ПЦР герпес-вирусов — при подозрении на рецидив, латентную инфекцию или персистенцию вируса. **** При наличии тромбозов в анамнезе или подозрении на тромбоцитопению потребления.
Приобретенные тромбоцитопении вследствие повышенной деструкции тромбоцитов
-
Вторичная иммунная тромбоцитопения;
-
Посттрансфузионная пурпура;
-
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, фаза истощения;
-
Лекарственно-опосредованная тромбоцитопения;
-
Синдром Кассабаха-Меррита у новорожденных;
-
Сердечно-сосудистые аномалии и заболевания (аневризмы, пороки сердца, стентирование);
-
Инфекционные заболевания;
-
Системная красная волчанка;
-
Антифосфолипидный синдром;
-
Гестационная тромбоцитопения;
-
Гемолитико-уремический синдром;
-
Вирусная инфекция (герпес-вирусы, хронические вирусные гепатиты).
Наследственные тромбоцитопении
-
Тромбастения Гланцмана;
-
Синдром Бернара-Сулье;
-
Синдром серых тромбоцитов;
-
Синдром Вискотта-Олдрича;
-
Врожденная амегакариоцитемия;
-
Анемия Фанкони и другие.
Приобретенные тромбоцитопении вследствие нарушения продукции тромбоцитов
-
Лекарственно-опосредованная тромбоцитопения;
-
Инфекционные заболевания;
-
Токсическая (алкоголь и др.);
-
Синдром Вискотта-Олдрича;
-
Метастатическое поражение костного мозга при неоплазмах;
-
Заболевания системы кроветворения (острый лейкоз, апластическая анемия, миелодиспластический синдром, лимфопролиферативные заболевания и др.).
Псевдотромбоцитопения
Этапы диагностики при синдроме тромбоцитопении:
-
анамнез заболевания;
-
семейный анамнез;
-
физикальное обследование;
-
общий анализ крови с обязательным оптическим подсчетом числа тромбоцитов («глазами», по мазку, по Фонио), оценкой морфологии тромбоцитов (микроформы и гигантские тромбоциты);
-
дополнительные исследования.
Алгоритм диагностики тромбоцитопении, основанный на исследовании мазка периферической крови
![Схема - Алгоритм диагностики тромбоцитопении Алгоритм диагностики тромбоцитопении](/sites/meducate.ru/files/pictures/itp_adults_scheme_5.png)
Задачи лечения ИТП
Основной задачей лечения ИТП является обеспечение безопасных уровней тромбоцитов при минимальной выраженности побочных эффектов.
Безопасный уровень тромбоцитов — уровень, позволяющий предотвратить кровотечения у конкретного пациента.
Задача лечения не состоит в нормализации уровней тромбоцитов
Задачи лечения на различных этапах ИТП | |
Впервые диагностированная | Быстро добиться безопасных уровней тромбоцитов с целью предотвращения или остановки кровотечений, а также достижения приемлемого качества жизни при минимальной выраженности побочных эффектов |
Персистирующая или хроническая | Потенциально — стремиться избегать менее безопасных видов лечения – спленэктомии, иммуносупрессивной терапии и долгосрочного применения кортикостероидов |
Рефрактерная | Потенциально — стремиться добиться достаточно высоких уровней тромбоцитов для предотвращения клинически значимых кровотечений при минимальной выраженности побочных эффектов |
Факторы, учитываемые в процессе принятия решения о лечении ИТП
-
наличие активных кровотечений;
-
уровень тромбоцитов;
-
возраст пациента;
-
коморбидность;
-
образ жизни пациента и связанный с ним риск кровотечений;
-
наличие дополнительных факторов риска кровотечений (например, уремии, хронических заболеваний печени);
-
предсказуемые нежелательные эффекты предлагаемого метода терапии;
-
предпочтения самих пациентов.
Терапию всегда следует подбирать индивидуально для конкретного пациента
До недавнего времени терапия была направлена на уменьшение разрушения тромбоцитов за счет влияния на иммунную систему.
С этой целью могут использоваться:
-
стероиды;
-
иммуноглобулины (в/в Ig) и анти-D Ig;
-
ритуксимаб;
-
иммуносупрессанты (даназол, азатиоприн, Циклоспорин А);
-
спленэктомия.
В настоящее время только агонисты рецепторов ТРО нацелены на увеличение продукции тромбоцитов:
-
ромиплостим;
-
элтромбопаг.
Лечение больных ИТП
Впервые выявленная
1 линия:
-
Кортикостероиды;
-
Иммуноглобулин в/в.
2 линия:
-
Спленэктомия (редко).
Персистирующая
1 линия:
-
Кортикостероиды;
-
Иммуноглобулин в/в.
2 линия:
-
Спленэктомия;
-
Агонисты рецепторов тромбопоэтина (Ромиплостим и Элтромбопаг).
3 линия:
-
Ритуксимаб.
Хроническая
1 линия:
-
Кортикостероиды;
-
Иммуноглобулин в/в.
2 линия:
-
Спленэктомия;
-
Агонисты рецепторов тромбопоэтина (Ромиплостим и Элтромбопаг).
3 линия:
-
Ритуксимаб;
-
Иммуносупрессивная терапия.
Стимуляторы рецепторов тромбопоэтина (ТПО-миметики, агонисты рецептора тромбопоэтина)
Тромбопоэтические агенты — усиливают продукцию тромбоцитов:
-
Связываются с рецептором ТПО и активируют его (стимуляторы ТПО).
-
Стимулируют продукцию тромбоцитов.
-
Не гомологичны молекуле эндогенного ТПО.
-
Элтромбопаг (Револейд, Novartis);
-
Ромиплостим (Энплейт, Amgen).
-
Новое поколение агонистов TPO-R
![Рисунок - Новое поколение агонистов TPO-R Новое поколение агонистов TPO-R](/sites/meducate.ru/files/pictures/itp_adults_pic_11.png)
Неиммуногенная молекула, стимулирующая продукцию тромбоцитов путем связывания с TPO-R на уровне одного из двух связывающих участков (сайтов)26:
-
TPO связывающий участок26,27;
-
Связывающий участок для пептидных миметиков TPO и антител к агонисту TPO.
-
-
Трансмембранный домен TPO-R27.
-
Связывающий участок для орально биодоступных непептидных TPO-миметиков.
-
Дополняет нативный TPO, а не конкурирует с ним26.
-
Агонисты ТРО способны восстанавливать баланс тромбоцитов за счет увеличения их продукции.
Механизм действия ТПО-миметиков
![Рисунок - Механизм действия ТПО-миметиков Механизм действия ТПО-миметиков](/sites/meducate.ru/files/pictures/itp_adults_scheme_6.png)
Обзор основных характеристик агонистов TPO-R
Револейд | Энплейт | |
Структура | Непептидная28 | Пептидная29 |
Способ применения | Внутрь, раз в сутки30 | П/к, еженедельно31 |
Начало эффекта |
Через 1 неделю
Пик — через 2 недели28
|
Через 1 – 2 недели29
Пик — через 2 – 4 недели
|
Эффективность | 60 – 90%27,28,32,33 | 60 – 90%29,34 |
Уменьшение интенсивности сопутствующей лекарственной терапии по поводу ИТП | На 40 – 60%32 | На 40 – 60%29 |
Уменьшение выраженности кровотечений | На 65 – 80% | На 60 – 80% |
Тромбоцитоз | Обратимый30 | Обратимый28 |
Тромбоз | 6% | 6% |
Активация тромбоцитов | Нет | Нет |
Выработка собственных антител | Нет |
Выработки антител к TPO нет29
1 случай выработки антител к ромиплостиму29
|
Фиброз костного мозга | Без значимого прогрессирования | Без значимого прогрессирования |
Рикошетная тромбоцитопения | Нет | Нет |
Представлено на III Конгрессе Гематологов России, Prof Gregory Cheng, Апрель 2016, Москва
Литературные источники:
- Rodeghiero F et al. Blood. 2009;113(11):2386-2393;
- Stasi R et al. Thromb Haemost. 2008;99(1):4-13;
- Bennett D et al. Adv Ther. 2011;28(12):1096-1104;
- Terrell DR et al. Am J Hematol. 2010;85(3):174-180;
- Kistangari G, McCrae KR. Hematol Oncol Clin North Am. 2013;27(3):495-520;
- httр://www.еmedicine.com/emerg/TOPIC282.HTM;
- httр://www.mеdlinks.ru/article.php?sid=23252;
- Lacy et al, Semin Thromb Haemost 3, 160-4 (1977);
- Dorland's Illustrated Medical Dictionary. 32nd ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2012;
- Sarpatwari A et al. Haematologica. 2010;95(7):1167-1175;
- Stasi R, et al. Mayo Clin Proc 2004; 79: 504–22;
- British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force. Br J Haematol 2003; 120: 574–96;
- Kumar M, et al. Am J Hematol 2005; 78: 181–7;
- Cines DB, et al. Blood 2005; 106: 2244–51;
- George JN, et al. Blood 1996; 88: 3–40;
- Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160: 1630–8;
- Cines DB, et al. N Engl J Med 2002; 346(13): 995–1008;
- Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (первичной имунной тромбоцитопении) у взрослых, 2016;
- Cines DB, et al. Blood. 2009;113: 6511-6521;
- Benjamin Djulbegovic, Yael Cohen. Blood 20, 01;97:2549–2554;
- Tanaka E, Hayashi Sh, Fujimaki K et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006; 108 (11): abstract 1077;
- Berchtold P., McMillan R. Blood 1989; 74:2309–17.9;
- Bourgeois E., et al. Br. J. Haematol. 2003;120:1079–88.10;
- McMillan R., Durette C. Blood 2004;104:956–60;
- EHRLICH ET AL. U.S. Food and Drug Administration approval summary: Eltrombopag for the treatment of pediatric patients with chronic immune (idiopathic)thrombocytopenia Pediatr Blood Cancer. 2017;e26657;
- Kuter DJ. Blood 2007; 109(11): 4607–16;
- Bussel JB, et al. N Engl J Med 2007; 357(22): 2237–47;
- Bussel J, et al. Lancet 2009; 373: 641–8
- Kuter DJ, et al. Lancet. 2008; 371:395-403
- Revolade summary of product characteristics, Nplate summary of product characteristics;
- Cheng G, et al. Lancet 2011; 377: 393–402;
- Erratum in Lancet 2011; 377: 382;
- Saleh M et al. Poster at the 53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology, San Diego, USA, December 10–13, 2011;
- Kuter DJ, et al. N Engl J Med 2010; 363: 1889-99;
- Bussel J, Blood Vol 113, 2009, p 2161-2171;
667427/HEMA/DIG/06.2023/0