•  
    Иммунная тромбоцитопения (ИТП) — приобретенное заболевание, опосредованное иммунными механизмами, которое встречается как у взрослых, так и у детей, и проявляется снижением уровня тромбоцитов <100 тыс/мкл.
  •  
    Тромбоцитопения обусловлена выработкой антител к антигенам тромбоцитов.
  •  
    ИТП относят к диагнозу исключения.
  •  
    Большинство методов лечения направлено только на уменьшение разрушения тромбоцитов.
Иммунная тромбоцитопения у взрослых

 

Эпидемиология ИТП

ИТП может встречаться у пациентов любых возрастных групп и пола3.

Заболеваемость и распространенность ИТП у взрослых
Заболеваемость4 1,6 – 3,9 на 100 000/год
Распространенность3,5 Приблизительно 4 – 50 на 100 000 (~0,04 – 0,05%)a
Распространенность по возрастам4
18 – 49 лет 30,09 на 100 000
50 – 64 лет 58,22 на 100 000
≥ 65 лет 93,80 на 100 000
Распространенность по полу4
Мужчины 40,66 на 100 000
Женщины 59,32 на 100 000
Распространенность ИТП среди женщин и мужчин

a Расчетное значение распространенности ИТП у взрослых широко варьирует в связи с отсутствием крупных эпидемиологических исследований надлежащего качества.

 

Заболеваемость ИТП в России

  •  
    общая заболеваемость ИТП составляет 14 – 32 человек на 1 000 000 населения в год среди детей и взрослых;
  •  
    ~50% — хроническое течение (чаще у взрослых);
  •  
    80% пациентов с хроническим течением имеют длительную ремиссию;
  •  
    20% пациентов имеют рецидивы;
  •  
    хроническая ИТП входит в перечень орфанных заболеваний (МКБ D69.3).

 

Основное проявление ИТП — повышенная кровоточивость

Лёгкие и умеренные кровотечения

Проявление ИТП кровоточивость на лодыжке Проявление ИТП кровоточивость на ногах Проявление ИТП кровоточивость  на слизистой

Клинически значимые и настораживающие кровотечения

Проявление ИТП кровоточивость из носа Проявление ИТП кровоточивость белок глаза Проявление ИТП кровоточивость сетчатка глаза

Потенциально фатальные и фатальные кровотечения

Проявление ИТП кровотечение - головной мозг рис. 1 Проявление ИТП кровотечение - головной мозг рис. 2 Проявление ИТП кровотечение - головной мозг рис. 3

Риск кровотечений возрастает с уровня тромбоцитов менее 50 тыс/мкл8

Шкала кровотечений ВОЗ

 

Клинические проявления ИТП

Клинические проявления Описание
Кровотечения5 Наиболее распространенное проявление ИТП Со стороны кожи и слизистых оболочек9
  • Кровотечения со стороны кожи, ротовой полости и желудочно-кишечного тракта
  • В частности, избыточная кровопотеря при менструации, носовые кровотечения и кровотечения из десен
Пурпура9
  • Высыпания, как правило, на конечностях
Внутричерепные кровоизлияния9
  • Кровоизлияния в головном мозге
  • Серьезное осложнение, потенциально приводящее к смертельному исходу
  • Чаще встречается при уровнях тромбоцитов <30 x 109
Утомляемость5 Может встречаться у 22 – 39% взрослых пациентов с ИТП
Тромбоз5,10
  • Образование патологических сгустков крови, что может приводить к развитию инсульта или инфаркта миокарда
  • У пациентов с ИТП возможно повышение риска как венозных, так и артериальных тромбозов

У взрослых пациентов с ИТП повышена вероятность осложнений и смертельных исходов, по сравнению с общей популяцией, в особенности если не удается поддержать уровни тромбоцитов выше 30 x 109

Взрослые Дети
Хроническое течение у большинства пациентов11 Как правило, острое течение, транзиторное11–13
Отсутствие явных триггеров11,12 Часто предшествует вирусная инфекция11,12
Спонтанные ремиссии <10%11,14 Спонтанные ремиссии >80%11,12
Тяжелое персистирующее течение ~10 – 35%12  
5%-ный риск смерти от кровотечения в течение жизни, как правило, внутричерепного15,16 Низкий риск летального исхода и тяжелых кровотечений13
Женщины болеют в 2 раза чаще мужчин17 Женский пол = мужской пол17

 

Современная терминология

Рекомендации Международной рабочей группы по стандартизации терминологии и критериев эффективности ИТП (International Working Group-ITP) разработали классификацию болезни.

ИТП определяется как:

  •  
    Первичная: уровни тромбоцитов <100 x 109/л в отсутствие прочих причин или нарушений, которые могли бы привести к этому1.
  •  
    Вторичная: ИТП в связи с прочими причинами, включая воздействие лекарственных средств или заболевания (например, вторичная ИТП на фоне вирусного гепатита C, СКВ или ВИЧ-инфекции)1,5.

Разграничение между первичной и вторичной ИТП важно, поскольку могут потребоваться различные подходы к лечению1.

Фазы ИТП1
Впервые диагностированная В течение 3 месяцев после постановки диагноза
Персистирующая В течение 3 – 12 месяцев после постановки диагноза
Хроническая Длительностью более 12 месяцев
Тяжелая Наличие геморрагических проявлений, тяжесть которых достаточна для того, чтобы потребовалось лечение или дополнительные мероприятия
Рефрактерная Неэффективность спленэктомии / рецидив, с тяжелым риском кровотечений, по поводу чего требуется терапия
Резистентная форма ИТП Следует относить случаи отсутствия или потери ответа после 2 и более курсов терапии, требующие возобновления лечения

СКВ — системная красная волчанка; ВИЧ — вирус иммунодефицита человека.

 

Вторичные тромбоцитопении

Вторичные тромбоцитопении

 

ИТП — социально значимое заболевание

  •  
    Качество жизни страдает сопоставимо с другими тяжелыми хроническими заболеваниями (ревматоидный артрит, сахарный диабет).
  •  
    Общий риск летального исхода в 4 раза выше относительно общей популяции при длительно наблюдающейся тромбоцитопении (<30 тыс/мкл) в течение 2 лет после установления диагноза.
  •  
    Летальность среди пациентов с ИТП после выполненной спленэктомии может достигать 15%.
  •  
    При рефрактерной ИТП летальность за 10 лет болезни достигает 10%.

 

Три категории пациентов с ИТП

  •  
    Пациенты, которые должны получать лечение:
    •  
      активное кровотечение;
    • или
    •  
      количество тромбоцитов <10 x 109/л.
  •  
    Пациенты, для которых показания к терапии зависят от клинической ситуации:
    •  
      отсутствие кровотечений или склонность к умеренным кровотечениям;
    • и
    •  
      количество тромбоцитов 10 – 30 x 109/л.
  •  
    Пациенты, которым назначается лечение в особых ситуациях (например, операция):
    •  
      отсутствие кровотечений или склонностей к кровотечению;
    • и
    •  
      количество тромбоцитов >30 x 109/л.

 

Иммунная тромбоцитопения (ИТП): Дифференциальная диагностика тромбоцитопении

 

Диагноз ИТП — диагноз исключения

Обязательные тесты Потенциально полезные тесты Тесты с недоказанной информативностью
ОАК + ретикулоциты Антитела к гликопротеинам (антитромбоцитарные) Ретикулярные тромбоциты
Мазок периферической крови Антитела к фосфолипидам, в том числе к кардиолипину (IgG и IgM), волчаночный антикоагулянт Время кровотечения
Иммунохимическое исследование сыворотки крови (количественный анализ) Антитела к ТПО и гормоны щитовидной железы Исследование системы комплемента
Биохимический анализ крови Антинуклеарный фактор  
Исследование костного мозга (цитологическое и гистологическое*) Антитела к нативной (двуспиральной) ДНК  
Прямая проба Кумбса Антитела к бета-2-гликопротеину 1 (IgG и IgM)  
Helicobacter pylori** ПЦР на парвовирус  
  ПЦР на CMV  
ВИЧ Тест на беременность у женщин детородного возраста  
Вирусы гепатитов В и С    
Герпес-вирусы (антитела и ПЦР***)    
Коагулограмма и агрегация тромбоцитов с АДФ, коллагеном, ристомицином и адреналином    
Маркеры тромбофилии ****    

* Гистологическое исследование костного мозга обязательно у больных старше 60 лет, при частых рецидивах, подозрении на другой диагноз и перед плановой спленэктомией (СЭ). ** У пациентов с отягощенным анамнезом и/или клиническими проявлениями гастрита, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. *** ПЦР герпес-вирусов — при подозрении на рецидив, латентную инфекцию или персистенцию вируса. **** При наличии тромбозов в анамнезе или подозрении на тромбоцитопению потребления.

Приобретенные тромбоцитопении вследствие повышенной деструкции тромбоцитов

  •  
    Вторичная иммунная тромбоцитопения;
  •  
    Посттрансфузионная пурпура;
  •  
    Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, фаза истощения;
  •  
    Лекарственно-опосредованная тромбоцитопения;
  •  
    Синдром Кассабаха-Меррита у новорожденных;
  •  
    Сердечно-сосудистые аномалии и заболевания (аневризмы, пороки сердца, стентирование);
  •  
    Инфекционные заболевания;
  •  
    Системная красная волчанка;
  •  
    Антифосфолипидный синдром;
  •  
    Гестационная тромбоцитопения;
  •  
    Гемолитико-уремический синдром;
  •  
    Вирусная инфекция (герпес-вирусы, хронические вирусные гепатиты).

Наследственные тромбоцитопении

  •  
    Тромбастения Гланцмана;
  •  
    Синдром Бернара-Сулье;
  •  
    Синдром серых тромбоцитов;
  •  
    Синдром Вискотта-Олдрича;
  •  
    Врожденная амегакариоцитемия;
  •  
    Анемия Фанкони и другие.

Приобретенные тромбоцитопении вследствие нарушения продукции тромбоцитов

  •  
    Лекарственно-опосредованная тромбоцитопения;
  •  
    Инфекционные заболевания;
  •  
    Токсическая (алкоголь и др.);
  •  
    Синдром Вискотта-Олдрича;
  •  
    Метастатическое поражение костного мозга при неоплазмах;
  •  
    Заболевания системы кроветворения (острый лейкоз, апластическая анемия, миелодиспластический синдром, лимфопролиферативные заболевания и др.).

Псевдотромбоцитопения

 

Этапы диагностики при синдроме тромбоцитопении:

  •  
    анамнез заболевания;
  •  
    семейный анамнез;
  •  
    физикальное обследование;
  •  
    общий анализ крови с обязательным оптическим подсчетом числа тромбоцитов («глазами», по мазку, по Фонио), оценкой морфологии тромбоцитов (микроформы и гигантские тромбоциты);
  •  
    дополнительные исследования.

Алгоритм диагностики тромбоцитопении, основанный на исследовании мазка периферической крови

Алгоритм диагностики тромбоцитопении

 

Задачи лечения ИТП

Основной задачей лечения ИТП является обеспечение безопасных уровней тромбоцитов при минимальной выраженности побочных эффектов.

Безопасный уровень тромбоцитов — уровень, позволяющий предотвратить кровотечения у конкретного пациента.

Задача лечения не состоит в нормализации уровней тромбоцитов

Задачи лечения на различных этапах ИТП
Впервые диагностированная Быстро добиться безопасных уровней тромбоцитов с целью предотвращения или остановки кровотечений, а также достижения приемлемого качества жизни при минимальной выраженности побочных эффектов
Персистирующая или хроническая Потенциально — стремиться избегать менее безопасных видов лечения – спленэктомии, иммуносупрессивной терапии и долгосрочного применения кортикостероидов
Рефрактерная Потенциально — стремиться добиться достаточно высоких уровней тромбоцитов для предотвращения клинически значимых кровотечений при минимальной выраженности побочных эффектов

 

Факторы, учитываемые в процессе принятия решения о лечении ИТП

  •  
    наличие активных кровотечений;
  •  
    уровень тромбоцитов;
  •  
    возраст пациента;
  •  
    коморбидность;
  •  
    образ жизни пациента и связанный с ним риск кровотечений;
  •  
    наличие дополнительных факторов риска кровотечений (например, уремии, хронических заболеваний печени);
  •  
    предсказуемые нежелательные эффекты предлагаемого метода терапии;
  •  
    предпочтения самих пациентов.

Терапию всегда следует подбирать индивидуально для конкретного пациента

До недавнего времени терапия была направлена на уменьшение разрушения тромбоцитов за счет влияния на иммунную систему.

С этой целью могут использоваться:

  •  
    стероиды;
  •  
    иммуноглобулины (в/в Ig) и анти-D Ig;
  •  
    ритуксимаб;
  •  
    иммуносупрессанты (даназол, азатиоприн, Циклоспорин А);
  •  
    спленэктомия.

В настоящее время только агонисты рецепторов ТРО нацелены на увеличение продукции тромбоцитов:

  •  
    ромиплостим;
  •  
    элтромбопаг.

 

Лечение больных ИТП

Впервые выявленная

1 линия:

  •  
    Кортикостероиды;
  •  
    Иммуноглобулин в/в.

2 линия:

  •  
    Спленэктомия (редко).

Персистирующая

1 линия:

  •  
    Кортикостероиды;
  •  
    Иммуноглобулин в/в.

2 линия:

  •  
    Спленэктомия;
  •  
    Агонисты рецепторов тромбопоэтина (Ромиплостим и Элтромбопаг).

3 линия:

  •  
    Ритуксимаб.

Хроническая

1 линия:

  •  
    Кортикостероиды;
  •  
    Иммуноглобулин в/в.

2 линия:

  •  
    Спленэктомия;
  •  
    Агонисты рецепторов тромбопоэтина (Ромиплостим и Элтромбопаг).

3 линия:

  •  
    Ритуксимаб;
  •  
    Иммуносупрессивная терапия.

 

Стимуляторы рецепторов тромбопоэтина (ТПО-миметики, агонисты рецептора тромбопоэтина)

Тромбопоэтические агенты — усиливают продукцию тромбоцитов:

  •  
    Связываются с рецептором ТПО и активируют его (стимуляторы ТПО).
  •  
    Стимулируют продукцию тромбоцитов.
  •  
    Не гомологичны молекуле эндогенного ТПО.
    •  
      Элтромбопаг (Револейд, Novartis);
    •  
      Ромиплостим (Энплейт, Amgen).

 

Новое поколение агонистов TPO-R

Новое поколение агонистов TPO-R

Неиммуногенная молекула, стимулирующая продукцию тромбоцитов путем связывания с TPO-R на уровне одного из двух связывающих участков (сайтов)26:

  •  
    TPO связывающий участок26,27;
    •  
      Связывающий участок для пептидных миметиков TPO и антител к агонисту TPO.
  •  
    Трансмембранный домен TPO-R27.
    •  
      Связывающий участок для орально биодоступных непептидных TPO-миметиков.
    •  
      Дополняет нативный TPO, а не конкурирует с ним26.

Агонисты ТРО способны восстанавливать баланс тромбоцитов за счет увеличения их продукции.

 

Механизм действия ТПО-миметиков

Механизм действия ТПО-миметиков

 

Обзор основных характеристик агонистов TPO-R

  Револейд Энплейт
Структура Непептидная28 Пептидная29
Способ применения Внутрь, раз в сутки30 П/к, еженедельно31
Начало эффекта
Через 1 неделю
Пик — через 2 недели28
Через 1 – 2 недели29
Пик — через 2 – 4 недели
Эффективность 60 – 90%27,28,32,33 60 – 90%29,34
Уменьшение интенсивности сопутствующей лекарственной терапии по поводу ИТП На 40 – 60%32 На 40 – 60%29
Уменьшение выраженности кровотечений На 65 – 80% На 60 – 80%
Тромбоцитоз Обратимый30 Обратимый28
Тромбоз 6% 6%
Активация тромбоцитов Нет Нет
Выработка собственных антител Нет
Выработки антител к TPO нет29
1 случай выработки антител к ромиплостиму29
Фиброз костного мозга Без значимого прогрессирования Без значимого прогрессирования
Рикошетная тромбоцитопения Нет Нет

Представлено на III Конгрессе Гематологов России, Prof Gregory Cheng, Апрель 2016, Москва

 

Литературные источники:

  • Rodeghiero F et al. Blood. 2009;113(11):2386-2393;
  • Stasi R et al. Thromb Haemost. 2008;99(1):4-13;
  • Bennett D et al. Adv Ther. 2011;28(12):1096-1104;
  • Terrell DR et al. Am J Hematol. 2010;85(3):174-180;
  • Kistangari G, McCrae KR. Hematol Oncol Clin North Am. 2013;27(3):495-520;
  • httр://www.еmedicine.com/emerg/TOPIC282.HTM;
  • httр://www.mеdlinks.ru/article.php?sid=23252;
  • Lacy et al, Semin Thromb Haemost 3, 160-4 (1977);
  • Dorland's Illustrated Medical Dictionary. 32nd ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2012;
  • Sarpatwari A et al. Haematologica. 2010;95(7):1167-1175;
  • Stasi R, et al. Mayo Clin Proc 2004; 79: 504–22;
  • British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force. Br J Haematol 2003; 120: 574–96;
  • Kumar M, et al. Am J Hematol 2005; 78: 181–7;
  • Cines DB, et al. Blood 2005; 106: 2244–51;
  • George JN, et al. Blood 1996; 88: 3–40;
  • Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160: 1630–8;
  • Cines DB, et al. N Engl J Med 2002; 346(13): 995–1008;
  • Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (первичной имунной тромбоцитопении) у взрослых, 2016;
  • Cines DB, et al. Blood. 2009;113: 6511-6521;
  • Benjamin Djulbegovic, Yael Cohen. Blood 20, 01;97:2549–2554;
  • Tanaka E, Hayashi Sh, Fujimaki K et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006; 108 (11): abstract 1077;
  • Berchtold P., McMillan R. Blood 1989; 74:2309–17.9;
  • Bourgeois E., et al. Br. J. Haematol. 2003;120:1079–88.10;
  • McMillan R., Durette C. Blood 2004;104:956–60;
  • EHRLICH ET AL. U.S. Food and Drug Administration approval summary: Eltrombopag for the treatment of pediatric patients with chronic immune (idiopathic)thrombocytopenia Pediatr Blood Cancer. 2017;e26657;
  • Kuter DJ. Blood 2007; 109(11): 4607–16;
  • Bussel JB, et al. N Engl J Med 2007; 357(22): 2237–47;
  • Bussel J, et al. Lancet 2009; 373: 641–8
  • Kuter DJ, et al. Lancet. 2008; 371:395-403
  • Revolade summary of product characteristics, Nplate summary of product characteristics;
  • Cheng G, et al. Lancet 2011; 377: 393–402;
  • Erratum in Lancet 2011; 377: 382;
  • Saleh M et al. Poster at the 53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology, San Diego, USA, December 10–13, 2011;
  • Kuter DJ, et al. N Engl J Med 2010; 363: 1889-99;
  • Bussel J, Blood Vol 113, 2009, p 2161-2171;

667427/HEMA/DIG/06.2023/0

Оцените материал: 
Нет оценок
Гематология
×

Ask Speakers

×

Medical Information Request