Цели и методы

  •  
    Цель исследования: сравнение эффективности и безопасности элтромбопага (ELT) и ромиплостима (ROM) в лечении детей с ИТП с использованием метаанализа непрямого сравнения.
  •  
    Метод непрямого метаанализа сравнивает полученные в рандомизированных исследованиях эффекты лечения (ОР) по сравнению с плацебо (PLA), не сравнивая напрямую группы лечения из разных исследований между собой.
Метод непрямого метаанализа

 

Характеристика исследований, включенных в метаанализ

Исследование Дизайн Номер исследования Пациенты Лечение vs препарат сравнения
Bussel 2015 Мультицентровое (22 центра в США, Великобритании, Канаде, Испании, Франции, Нидерландах), двойное слепое, рандомизированное NCT00908037 Пациенты в возрасте 1–17 лет с диагнозом «ИТП» (продолжительность заболевания ≥ 6 мес.) в соответствии с существующими рекомендациями, количество тромбоцитов < 30 × 109 Eltrombopag vs Placebo
Grainger 2015 Мультицентровое (38 центров в 12 странах: Аргентина, Чехия, Германия, Гонконг, Израиль, Италия, Россия, Испания, Тайвань, Таиланд, Великобритания, США), двойное слепое, рандомизированное NCT01520909 Пациенты в возрасте 1–17 лет с диагнозом «хроническая ИТП» (продолжительность заболевания > 12 мес.) в соответствии с рекомендациями Международной рабочей группы, количество тромбоцитов < 30 × 109 Eltrombopag vs Placebo
Bussel 2011 Мультицентровое (10 центров в США, Испании, Австралии), двойное слепое, рандомизированное NCT00515203 Пациенты в возрасте 1–17 лет с диагнозом «ИТП» (продолжительность заболевания ≥ 6 мес.) в соответствии с рекомендациями Американского общества гематологов, количество тромбоцитов < 30 × 109 Romiplostim vs Placebo
Tarantino 2016 Мультицентровое (27 центров в США, Канаде, Австралии), двойное слепое, рандомизированное NCT01444417 Пациенты в возрасте 1–18 лет с диагнозом «первичная ИТП» (продолжительность заболевания ≥ 6 мес.), количество тромбоцитов < 0 × 109 Romiplostim vs Placebo
Elalfy 2011 Одноцентровое (Египет), не двойное слепое, рандомизированное Нет данных Пациенты в возрасте 2,5–16 лет с диагнозом «ИТП» (продолжительность заболевания >12 мес.) в соответствии с рекомендациями Американского общества гематологов, количество тромбоцитов < 20 × 109 Romiplostim vs Placebo

 

Характеристика пациентов

Исследование Число пациентов: ТПО агонисты vs контроль Пол: женщины/ мужчины: ТПО агонисты vs контроль Возраст (годы): ТПО агонисты vs контроль Продолжительность ИТП (годы): ТПО агонисты vs контроль Статус спленэктомии (да/нет) (n): ТПО агонисты vs контроль Исходный уровень тромбоцитов (109/л): ТПО агонисты vs контроль Предшествующая терапия ИТП (n): ТПО агонисты vs контроль
Bussel 2015 45 (ELT) vs 22 (PLA) 27/18 vs 13/9 9 (8–10) vs 10 (8–12)

6–12 мес: 8/45 vs 2/22

≥ 12 мес: 37/45 vs 20/22

5/40 vs 0/22

15,5 ± 8,0 vs 12,4 ± 8,8

PC ≤ 15 × 109/L: 23/45 vs 11/22

≥ 2 агентов: 38/45 vs 19/22
Grainger 2015 63 (ELT) vs 29 (PLA) 30/33 vs 14/15 9,4 (8,2–10,5) vs 9,8 (8,3–11,3) 3,4 ± 2,8 vs 4,4 ± 3,4 4/59 vs 0/29 PC ≤ 15 × 109/L: 38/63 vs 19/29

≥ 1 агента: 60/63 vs 28/29

≥ 2 агентов: 46/63 vs 26/29

Bussel 2011 17 (ROM) vs 5 (PLA) 4/13 vs 2/3 9 (1–17) vs 11 (2–14) 2,4 (0,8–14,0) vs 4,1 (0,6–8,6) 6/11 vs 2/3 13 (2–27) vs 9 (8–29) ≥ 1 агента: 16/17 vs 5/5
Tarantino 2016 42 (ROM) vs 20 (PLA) 24/18 vs 11/9 10 (6–14) vs 7,5 (6,5–13,5) 1,9 (1,0–4,2) vs 2,2 (1,5–3,7) 1/41 vs 1/19 17,8 (7,5–24,5) vs 17,7 (9,8–24,1)

≥ 1 агента: 42/42 vs 20/20

≥ 2 агентов: 34/42 vs 14/20

Elalfy 2011 12 (ROM) vs 6 (PLA) 2/10 vs 3/3 9,5 (2,5–16) vs 7 (4–15) 2,3 (1,2–7,0) vs 3,0 (1,5–6,5) 0/12 vs 0/6 10,5 (2–20) vs 10,5 (6–20) Нет данных

 

Результаты (эффективность)

Результаты (эффективность)

ВЫВОДЫ:

  •  
    Эффективность элтромбопага и ромиплостима в лечении детей с ИТП при непрямом сравнении была сопоставимой.
  •  
    Общая частота кровотечений при применении элтромбопага была на 57% меньше, чем на терапии ромиплостимом.
  •  
    Случаи клинически значимых кровотечений на 67% реже встречались при лечении элтромбопагом.
  •  

    Общий тромбоцитарный ответ

    Доля участников, достигших общего ответа, была значительно выше в группе агонистов ТПО, чем в группе плацебо (ОР = 2,64, 95% ДИ: 1,58–4,44, P < 0,05 для элтромбопага и ОР = 5,05, 95% ДИ: 2,21–11,53, P < 0,05 для ромиплостима). Результат непрямого сравнения показал, что общий ответ между ELT и ROM существенно не отличался (ОР = 0,57, 95% ДИ: 0,21–1,56, P > 0,05).

  •  

    Устойчивый тромбоцитарный ответ

    Прямой и непрямой сравнительный анализ показал, что доля участников, достигших стойкого тромбоцитарного ответа, была значительно выше в группах лечения агонистами рецептора ТПО по сравнению с плацебо (ОР = 13,14, 95% ДИ: 2,76–64,64, P < 0,05 для элтромбопага и ОР = 5,24, 95% ДИ: 1,36–20,13, P < 0,05 для ромиплостима). Между ELT и ROM не было значимой разницы (ОР = 2,48, 95% ДИ: 0,31–19,97, P > 0,05).

  •  

    Клинически значимое кровотечение

    По результатам прямого сравнения клинически значимое кровотечение реже встречалось при лечении ELT по сравнению с плацебо (ОР = 0,37, 95% ДИ: 0,15–0,93, P < 0,05), в то время как достоверных различий между ROM и плацебо не было (ОР = 1,11, 95% ДИ: 0,78–1,58, P > 0,05). При непрямом сравнении частота встречаемости была значительно ниже в группе ELT, чем в группе ROM (ОР = 0,33, 95% ДИ: 0,12–0,89, P < 0,05).

  •  

    Все кровотечения

    Частота была значительно ниже в группе ELT по сравнению с группой плацебо (ОР = 0,50, 95% ДИ: 0,29–0,87, P < 0,05), в то время как частота статистически не различалась между ROM и плацебо (ОР = 1,22, 95% ДИ: 0,89–1,66, P > 0,05). Согласно непрямому сравнению частота встречаемости была значительно ниже в группе ELT, чем в группе ROM (ОР = 0,43, 95% ДИ: 0,23–0,80, P < 0,05).

  •  

    Необходимость в экстренной терапии

    Результаты как прямого, так и непрямого сравнения показали отсутствие существенных отличий между ELT, ROM и плацебо (ELT против плацебо: ОР = 0,46, 95% ДИ: 0,16–1,34, P > 0,05; ROM против плацебо: ОР = 0,70, 95% ДИ: 0,41–1,20, P > 0,05; ELT против ROM: RR = 0,73, 95% ДИ: 0,20–2,73, P > 0,05 соответственно).

Результаты TPO-RA vs PLA n N (TPO‑RA vs PLA) Гетерогенность Модель ОР 95% ДИ P
Общий тромбоцитарный ответ ELT vs PLA 2 108 vs 51 I2 = 26%, P = 0,24 Фиксированная 2,64 [1,58; 4,44] 0,0002
ROM vs PLA 3 71 vs 31 I2 = 0%, P = 0,55 Фиксированная 5,05 [2,21; 11,53] 0,0001
Устойчивый тромбоцитарный ответ ELT vs PLA 2 108 vs 51 I2 = 0%, P = 0,83 Фиксированная 13,14 [2,67; 64,64] 0,002
ROM vs PLA 1 42 vs 20 Нет данных Нет данных 5,24 [1,36; 20,13] 0,02
Клинически значимые кровотечения ELT vs PLA 2 108 vs 51 I2 = 0%, P = 0,39 Фиксированная 0,37 [0,15; 0,93] 0,04
ROM vs PLA 2 59 vs 24 I2 = 0%, P = 0,94 Фиксированная 1,11 [0,78; 1,58] 0,57
Все случаи кровотечений ELT vs PLA 2 108 vs 51 I2 = 63%, P = 0,10 Рандомизация 0,50 [0,29; 0,87] 0,01
ROM vs PLA 2 59 vs 24 I2 = 0%, P = 0,42 Фиксированная 1,22 [0,89; 1,66] 0,21
Необходимость в экстренной терапии ELT vs PLA 2 108 vs 51 I2 = 69%, P = 0,07 Рандомизация 0,46 [0,16; 1,34] 0,15
ROM vs PLA 3 71 vs 31 I2 = 21%, P = 0,28 Фиксированная 0,70 [0,41; 1,20] 0,19

 

Результаты (нежелательные явления)

Результаты (нежелательные явления)

ВЫВОДЫ:

  •  
    Безопасность элтромбопага и ромиплостима в лечении детей с ИТП при непрямом сравнении была сопоставимой.
  •  
    Кашель чаще встречался при лечении элтромбопагом по сравнению с ромиплостимом.
  •  

    Все нежелательные явления (НЯ)

    Объединенный анализ показал, что частота НЯ достоверно не различалась между двумя группами (ОР = 0,97, 95% ДИ: 0,72–1,29, P > 0,05 для ELT и ОР = 1,00, 95% ДИ: 0,69–1,45, P > 0,05 для ROM). Результат непрямого сравнения также показал, что общая частота любых НЯ в группе ELT была аналогична таковой в ROM (ОР = 0,96, 95% ДИ: 0,66–1,39, P > 0,05).

  •  

    Серьезные нежелательные явления (СНЯ)

    Результаты как прямого, так и косвенного сравнения показали, что частота СНЯ при ELT, ROM и плацебо существенно не различалась: ELT vs плацебо: ОР = 0,70, 95% ДИ: 0,26–1,86, P > 0,05; ROM vs плацебо: ОР = 3,28, 95% ДИ: 0,65–16,60, P > 0,05; ELT vs ROM: ОР = 0,24, 95% ДИ: 0,03–1,65, P > 0,05 соответственно.

  •  

    Наиболее частыми НЯ при лечении ТПО-РА и плацебо были головная боль, рвота, инфекции верхних дыхательных путей, гипертермия, кашель, носовое кровотечение, боль в горле, боль в животе и боль в верхней части живота. Рвота реже встречалась при лечении ELT, чем в группе плацебо (ОР = 0,31, 95% ДИ: 0,12–0,82, P < 0,05). При непрямом сравнении частота этих НЯ при ELT была аналогична таковой при ROM, кашель чаще встречался при лечении ELT, чем ROM (ОР = 14,40, 95% ДИ: 1,21–171,13, P < 0,05).

Результаты TPO-RA vs PLA n N (TPO‑RA vs PLA) Гетерогенность Модель ОР 95% ДИ P
Все НЯ ELT vs PLA 2 107 vs 50 I2 = 73%, P = 0,06 Рандомизация 0,97 [0,72; 1,29] 0,82
ROM vs PLA 2 29 vs 11 I2 = 0%, P = 1,00 Фиксированная 1,00 [0,69; 1,45] 1,00
Серьезные НЯ ELT vs PLA 2 107 vs 50 I2 = 0%, P = 0,63 Фиксированная 0,70 [0,26; 1,86] 0,48
ROM vs PLA 3 71 vs 30 I2 = 0%, P = 0,41 Фиксированная 3,28 [0,65; 16,60] 0,15
Головная боль ELT vs PLA 2 107 vs 50 I2 = 0%, P = 0,70 Фиксированная 0,75 [0,41, 1,37] 0,35
ROM vs PLA 3 71 vs 30 I2 = 0%, P = 0,92 Фиксированная 0,75 [0,46; 1,20] 0,23
Рвота ELT vs PLA 2 107 vs 50 I2 = 0%, P = 0,97 Фиксированная 0,31 [0,12; 0,82] 0,02
ROM vs PLA 3 71 vs 30 I2 = 0%, P = 0,33 Фиксированная 0,85 [0,38; 1,87] 0,68
Инфекции верхних дыхательных путей ELT vs PLA 2 107 vs 50 I2 = 0%, P = 0,87 Фиксированная 2,83 [0,88, 9,07] 0,08
ROM vs PLA 2 59 vs 24 I2 = 0%, P = 0,45 Фиксированная 1,29 [0,59; 2,81] 0,52
Гипертермия ELT vs PLA 2 107 vs 50 I2 = 0%, P = 0,60 Фиксированная 1,18 [0,39, 3,53] 0,77
ROM vs PLA 2 59 vs 24 I2 = 0%, P = 0,81 Фиксированная 2,24 [0,63; 8,02] 0,21
Кашель ELT vs PLA 2 107 vs 50 I2 = 0%, P = 0,73 Фиксированная 5,24 [0,69, 39,64] 0,11
ROM vs PLA 2 29 vs 11 I2 = 0%, P = 0,73 Фиксированная 0,36 [0,09; 1,47] 0,15
Носовое кровотечение ELT vs PLA 1 63 vs 29 Нет данных Нет данных 0,61 [0,23; 1,61] 0,32
ROM vs PLA 3 71 vs 30 I2 = 0%, P = 0,71 Фиксированная 0,95 [0,57; 1,59] 0,85
Боль в горле ELT vs PLA 1 44 vs 21 Нет данных Нет данных 2,39 [0,30; 19,16] 0,41
ROM vs PLA 2 59 vs 24 I2 = 0%, P = 0,77 Фиксированная 4,28 [0,86; 21,26] 0,08
Боль в животе ELT vs PLA 2 107 vs 50 I2 = 45%, P = 0,18 Фиксированная 1,80 [0,46; 7,01] 0,40
ROM vs PLA 1 17 vs 5 Нет данных Нет данных 0,29 [0,02; 3,91] 0,35
Боль в верхней части живота ELT vs PLA 1 63 vs 29 Нет данных Нет данных 0,35 [0,08; 1,44] 0,15
ROM vs PLA 1 17 vs 5 Нет данных Нет данных 2,33 [0,14; 38,97] 0,56
Диарея ELT vs PLA 1 44 vs 21 Нет данных Нет данных 3,34 [0,44; 25,43] 0,24
ROM vs PLA 1 42 vs 19 Нет данных Нет данных 1,51 [0,47; 4,86] 0,49
Тошнота ELT vs PLA 1 44 vs 21 Нет данных Нет данных 0,48 [0,17; 1,30] 0,15
ROM vs PLA 1 42 vs 19 Нет данных Нет данных 0,58 [0,25, 1,33] 0,20
Назофарингит ELT vs PLA 1 63 vs 29 Нет данных Нет данных 2,53 [0,60; 10,70] 0,21
ROM vs PLA 1 17 vs 5 Нет данных Нет данных 1,67 [0,09; 30,06] 0,73

 

Литературные источники:

  • Jiaxing Zhang et al. Eltrombopag versus romiplostim in treatment of children with persistent or chronic immune thrombocytopenia: a systematic review incorporating an indirect comparison meta-analysis. Sci Rep. 2018 Jan 12;8(1):576. doi: 10.1038/s41598-017-19099-8.

 

11213660/REV/WEB/07.24/0

Оцените материал: 
Нет оценок
Гематология