Элтромбопаг в лечении ИТП

Стимуляторы рецепторов тромбопоэтина (ТПО-миметики, агонисты рецептора ТПО)

Механизм действия ТПО-миметиков

Эффект элтромбопага является дозозависимым и достигает пика к 15 дню лечения

•  
  Однократный прием элтромбопага не приводил к увеличению числа тромбоцитов.
•  
  Дозозависимое увеличение уровня тромбоцитов наблюдалось при повторном приеме ≥ 30 мг препарата.

•  
  Количество тромбоцитов начинало увеличиваться через 5 дней приема и достигало пика к 15‑му дню.

Эффективность и безопасность применения элтромбопага при ИТП у взрослых изучались в многочисленных клинических исследованиях

TRA100773A: кратковременная терапия элтромбопагом в дозе 50–75 мг эффективна у большинства взрослых с рецидивирующей или рефрактерной ИТП

•  
  К 15-му дню vs день 8 наблюдалось увеличение доли пациентов с количеством тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л:

  •  
    с 44% до 88% в группе применения элтромбопага в дозе 50 мг;
  •  
    с 62% до 81% в группе применения элтромбопага в дозе 75 мг.
•  
  У пациентов, получавших элтромбопаг в дозе 50 мг или 75 мг, частота развития кровотечений снижалась по мере увеличения количества тромбоцитов.
•  
  В течение 6 недель последующего наблюдения частота развития кровотечений постепенно вернулась к исходному уровню соответственно снижению количества тромбоцитов до уровня, близкого к исходному.

TRA100773A: медиана количества тромбоцитов достигает нормального диапазона через 2 недели лечения элтромбопагом в дозе 50 и 75 мг

•  
  В группах применения элтромбопага в дозе 50 мг и 75 мг медиана количества тромбоцитов* достигла нормального диапазона (150–400 × 10⁹/л) к 15-му дню и оставалась на таком уровне до 43-го дня.

•  
  Медиана количества тромбоцитов в группе последующего наблюдения оставалась на уровне ≥ 50 × 10⁹/л в течение всего периода лечения и вернулась на уровень, близкий к исходному, в течение 2 недель после прекращения лечения.

Примечание.

* 25-й и 75-й процентили показаны столбцами «I».

** Пациенты, прекратившие лечение раньше 43-го дня, были включены в группу последующего наблюдения.

TRA100773A: частота и тяжесть нежелательных явлений при применении элтромбопага сопоставимы с плацебо

TRA100773B: Элтромбопаг в дозе 50 мг эффективен у пациентов с хронической ИТП

•  
  У пациентов, принимавших элтромбопаг, к 15-му дню медиана количества тромбоцитов увеличилась до 53 × 10⁹/л, и сохранялась в течение 6 недель.
•  
  К 43-му дню медиана количества тромбоцитов у пациентов, ответивших на терапию элтромбопагом (n = 43), составила 144 × 10⁹/л (МКР: 92,5–268).
•  
  Медиана количества тромбоцитов вернулась к исходной в течение 2 недель после окончания терапии.

Примечание.

Планки погрешностей: 95% доверительные интервалы.

ПН — период наблюдения.

TRA100773B: Элтромбопаг достоверно уменьшает частоту кровотечений

•  
  В группе применения элтромбопага наблюдалось статистически значимо меньше кровотечений по сравнению с группой плацебо к 43-му дню и в любой временной точке за 6 недель терапии.

Пациенты с любым кровотечением*

REPEAT: Применение элтромбопага может быть эффективным у пациентов с хронической ИТП в непостоянном режиме

Повторное назначение элтромбопага после перерыва позволяло достичь сходных показателей ответа, который сохранялся в течение всего периода терапии в каждом цикле:

•  
  > 50% и > 75% пациентов ответили на лечение к 8-му и 15-му дню терапии соответственно;
•  
  количество тромбоцитов оставалось на уровне ≥ 79 × 10⁹/л вплоть до окончания терапии во всех 3 циклах;
•  
  уровень тромбоцитов оставался неизменным течение 1 недели после окончания каждого из 3 циклов и возвращался к исходному ко 2-й неделе.

REPEAT: Элтромбопаг эффективно снижает частоту кровотечений при применении в непостоянном режиме

•  
  Частота развития всех кровотечений и клинически значимых кровотечений* снижалась примерно на 50% в каждом цикле терапии.
•  
  Ни один из пациентов не получал препаратов неотложной терапии во время приема элтромбопага ни во время циклов 1–3, ни в перерывах между ними.

Примечание.

* Все кровотечения (1–4 степени) и клинически значимые кровотечения (2–4 степени).

REPEAT: Применение элтромбопага в непостоянном режиме обладает приемлемым уровнем безопасности

Нежелательные явления в каждом цикле

RAISE: Большинство пациентов отвечают на терапию элтромбопагом

•  
  Доля пациентов, ответивших на терапию как минимум один раз за 6 месяцев, была достоверно выше в группе применения элтромбопага (106/79%) vs плацебо (17/28%).

RAISE: Элтромбопаг ОБЕСПЕЧИВАЕТ ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ОТВЕТ уже на 1 неделе лечения

•  
  В группе, принимавшей элтромбопаг, медиана количества тромбоцитов выросла с 16 × 10⁹/л до 36 × 10⁹/л через 1 неделю терапии и сохранялась на уровне > 50 × 10⁹/л в течение всего оставшегося времени лечения.
•  
  В группе, принимавшей плацебо, количество тромбоцитов не поднималось выше 23 × 10⁹/л в течение всего времени лечения.

RAISE: Эффективность элтромбопага не зависит от наличия спленэктомии в анамнезе

Элтромбопаг уменьшает кровотечения и снижает потребность в глюкокортикостероидах

• Х ~ 2 раза

  сокращение частоты кровотечений и клинически значимых кровотечений по сравнению с контролем начиная с 15 дня лечения и в течение 6-месячного курса терапии элтромбопагом.

• 59 %

  пациентов уменьшили дозу или полностью прекратили прием ≥ 1 препарата для лечения ИТП к 6 месяцу (vs 32% в группе контроля).

• 84 %

  из них уменьшили или прекратили прием глюкокортикостероидов

RAISE: Элтромбопаг достоверно снижает риск кровотечений у пациентов с хронической ИТП

•  
  За 6 месяцев терапии риск развития кровотечений и клинически значимых кровотечений на фоне приема элтромбопага снизился на 76% и 65% соответственно по сравнению с плацебо (ОШ 0,24; 95% ДИ: 0,16−0,38; p < 0,0001 и ОШ 0,35; 95% ДИ: 0,19−0,64; p = 0,0008).

RAISE: Элтромбопаг позволяет снизить необходимость в сопутствующей или неотложной терапии

•  
  Из сопутствующих препаратов чаще всего снижали дозу или отменяли кортикостероиды (84% из 37 пациентов, принимавших элтромбопаг, и 90% из 10 пациентов, принимавших плацебо).
•  
  Чаще всего в качестве препаратов неотложной терапии применяли кортикостероиды (n = 15 в группе плацебо; n = 14 в группе элтромбопага).

RAISE: Элтромбопаг обладает приемлемым уровнем безопасности

Нежелательные явления со стороны печени и желчевыводящих путей:

•  
  Повышение АЛТ ≥ 3 × ВГН: 9 в группе применения элтромбопага (7%) vs 2 в группе плацебо (3%).
•  
  Увеличение уровня общего билирубина > 1,5 × ВГН: 5 (4%) пациентов в группе применения элтромбопага и ни одного пациента в группе плацебо.
•  
  По одному пациенту в группе применения элтромбопага и плацебо были выведены из исследования вследствие повышения АЛТ (≥ 3-й степени).

Случаи тромбоэмболии:

•  
  2 во время терапии (1,5%):

  •  
    тромбоэмболия легочной артерии (4-й степени);
  •  
    тромбоз глубоких вен (3-й степени).
•  
  1 после терапии (< 1%)

  •  
    тромбоэмболия легочной артерии (4-й степени).

Примечание.

ВГН — верхняя граница нормы.

Элтромбопаг статистически значимо улучшает показатели как физического, так и психического здоровья

•  
  Улучшения качества жизни, связанного со здоровьем, были статистически значимо связаны не только с увеличением количества тромбоцитов (р от 0,034 до < 0,001 в зависимости от домена), но и со снижением частоты кровотечений по критериям ВОЗ (р от 0,002 до < 0,001 в зависимости от домена).

Примечание.

* SF-36v2 — сокращенная форма опросника из 36 вопросов, версия 2.

** FACT-Th6 — опросник из 6 вопросов для функциональной оценки хронических заболеваний (FACIT), применяется для оценки обеспокоенности пациентов в отношении кровотечений и их влияния на повседневную активность пациента.

EXTEND: Элтромбопаг обеспечивает быстрый и устойчивый тромбоцитарный ответ

Средний уровень тромбоцитов составил ≥ 50 × 10⁹/л ко 2-й неделе. Достигнутый уровень стабильно сохранялся в течение 250 недель лечения.

• 91 %

  пациентов достигли числа тромбоцитов ≥ 30 × 10⁹/л.

• 86 %

  пациентов достигли числа тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л.

EXTEND: Элтромбопаг уменьшает кровотечения и снижает потребность в глюкокортикостероидах

Элтромбопаг уменьшает частоту развития кровотечений.

Элтромбопаг уменьшает потребность пациентов в:

EXTEND: Элтромбопаг уменьшает показатели выраженности усталости и обеспокоенности в отношении кровотечений в течение 5 лет

• ~ 80 %

  пациентов сообщили об улучшении показателя качества жизни, связанного со здоровьем.

Примечание.

FACIT-Усталость (n = 291) — подшкала функциональной оценки терапии хронических заболеваний (FACIT), применяется для измерения выраженности усталости и ее влияния на повседневную жизнь и деятельность пациентов.

FACT-Th6 (n = 288) — опросник из 6 вопросов для функциональной оценки хронических заболеваний (FACIT), применяется для оценки обеспокоенности пациентов в отношении кровотечений и их влияния повседневную активность пациента.

EXTEND: Элтромбопаг обладает приемлемым уровнем безопасности при долгосрочном применении > 8 лет

•  
  Большинство НЯ были 1 и 2 степени тяжести.
•  
  Наиболее часто встречающиеся НЯ: головная боль, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей.
•  
  НЯ 3 степени были отмечены у 26% пациентов.

Примечание.

НЯ — нежелательное явление.

EXTEND: Катаракта при долгосрочной терапии элтромбопагом отмечалась у пациентов, исходно имевших факторы риска

•  
  В начале исследования у 192 (66%) пациентов выявлен 1 фактор риска катаракты или более: применение ГКС — 49%, курение — 18% и/или сахарный диабет — 12%.
•  
  В ходе исследования развитие катаракты было отмечено у 28 (9%) пациентов:

  •  
    16 (5%) пациентов ее рассматривали как СНЯ;
  •  
    4 явления привели к прекращению лечения.

Примечание.

СНЯ — серьезное нежелательное явление.

EXTEND: У большинства пациентов фиброз КМ при длительной терапии элтромбопагом отсутствовал или был незначительным

Терапия элтромбопагом в течение ≥ 2 лет не сопровождается клинически значимым увеличением содержания ретикулина или коллагена в КМ у большинства пациентов с ИТП

•  
  Через 1 и 2 года терапии отмечалось отсутствие или незначительное количество ретикулина у 96% и 100% пациентов соответственно по результатам биопсии костного мозга.
•  
  Признаки миелофиброза или других клинически значимых аномалий КМ у пациентов, получавших элтромбопаг в течение ≥ 2 лет, отсутствовали.
•  
  Ни у одного из пациентов, у которых был обнаружен ретикулин или коллаген, не было признаков или симптомов, указывающих на дисфункцию КМ, в течение 2 лет приема препарата.
•  
  Не было зарегистрировано НЯ, связанных с ФКМ.

Литературные источники:

• Инструкция по медицинскому применению препарата Револейд^® РУ № ЛСР-010032/09 от 03.11.2020.
• Инструкция по медицинскому применению препарата Энплейт^®.
• Kuter D.J. Biology and chemistry of thrombopoietic agents. Semin hematol. 2010; 47(3): 243—248.
• Liu X., Liu S., Liu X. et al. Thrombopoietin receptor agonists shift the balance of Fcg receptors toward inhibitory receptor IIb on monocytes in ITP. 2016; 128: 852—861.
• Schifferli A., Kühne T. Thrombopoietin receptor agonists: a new immune modulatory strategy in immune thrombocytopenia? Blood. 2016; S31–S34.
• Bao W., Bussel J., Heck S. et al. Improved regulatory T-cell activity in patients with chronic immune thrombocytopenia treated with thrombopoietic agents. Blood. 116(22): 4639—4645.
• Global Data Sheet. Version 14. November 23, 2016.
• Jenkins M. и соавт. Blood. 2007;109:4739–4741.
• Bussel J. и соавт. N Engl J Med. 2007;357:2237–2247.
• Bussel J. и соавт. Lancet. 2009;373:641–648.
• Cheng G. и соавт. Lancet. 2011;377:393–402. Erratum in Lancet. 2011;377:382.
• Bussel J. и соавт. Br J Haematol. 2013;160:538-546.
• Saleh и соавт. Blood. 2013;121:537–545.
• Wong R.S.M. и соавт. Blood. 2017;130:2527-2536. Erratum in Blood. 2018;131:709.
• Wong R.S. и соавт. Scand J Clin Lab Invest. 2015;75:13-17.
• Cheng G. et al. Lancet. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. 2011;377(9763):393-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60959-2.
• Wong R.S.M., Saleh M.N., Khelif A. et al. Safety and effi cacy of long-term treatment of chronic/persistent ITP with eltrombopag: final results of the EXTEND study. Blood. 2017;130(3):2527-2536.
• Khelif A., Saleh M.N., Salama A. et al. Patient-reported health-related quality of life improves over time in patients with chronic immune thrombocytopenia receiving long-term treatment with eltrombopag. Blood. 2016;128(22):3750.
• Brynes R.K. и соавт. A 2-Year, Longitudinal, Prospective Study of the Effects of Eltrombopag on Bone Marrow in Patients With Chronic Immune Thrombocytopenia. Acta Haematol. 2016;137:66-72.
• Brynes R.K. и соавт. EHA. 2015;Oral S500.

11213656/REV/WEB/07.24/0