Классификация апластических анемий (АА)

 

Апластическая анемия2–7

Апластическая анемия (АА) — заболевание системы крови, характеризующееся панцитопенией, обусловленной аплазией костного мозга, связанной с нарушением иммунных механизмов регуляции кроветворения, количественным дефицитом и функциональными дефектами стволовой кроветворной клетки (СККк)2.

  •  
    Панцитопения (не всегда сразу, возможен дебют с монолинейной цитопении).
  •  
    Малоклеточный КМ (глубокий дефицит стволовых кроветворных клеток вследствие иммунноопосредованной атаки)2.
  •  
    Нет тестов, обеспечивающих точную диагностику АА; АА — диагноз исключения5.
  •  
    Высокая смертность: > 70% при проведении только поддерживающей терапии3,4.

Примечание.

* Рисунок из Olnes M.J. et al. N Engl J Med 2012;367:11–19.

 

Эпидемиология заболевания

  •  
    Хотя АА может возникать в любом возрасте, однако наблюдается двухфазное распределение заболеваемости с пиками в двух возрастных группах8:
    •  
      в возрасте от 10 до 25 лет;
    •  
      старше 60 лет.
  •  
    Ежегодная заболеваемость АА в Европе и Северной Америке составляет ~ 2 случая на миллион, в Восточной Азии она в 2–3 раза выше9.
  •  
    Провоцирующий фактор определяется в ~ 10–15% случаев10:
    •  
      например, химиотерапия или инфекции (включая вирусы гепатита).
  •  
    Примерно в 70% случаев АА является идиопатической10.
  •  
    Масштабные эпидемиологические исследования АА в России отсутствуют.

 

Эпидемиология АА (Швеция, Испания)

  Ретроспективное исследование, Швеция, 2000–2011, n = 257 Проспективное исследование, Барселона, 1980–2003, n = 235
Заболеваемость (новых случаев на 1 млн населения в год) 2,35 (95% CI: 2,06–2,64) 2,34 (95% CI: 2,06–2,66)
Медиана возраста на момент установления диагноза, годы 60 53
Степень тяжести
  •  
    НТАА 38%
  •  
    ТАА 38%
  •  
    СТАА 24%
  •  
    ТАА + СТАА 83,8%
Пики заболеваемости
  •  
    15–20 лет
  •  
    > 60 лет
  •  
    15–24 лет
  •  
    > 65 лет

Примечание.

НТАА — нетяжелая апластическая анемия; ТАА — тяжелая апластическая анемия; СТАА — среднетяжелая апластическая анемия.

 

Приобретенная апластическая анемия: этиология

  •  
    Считается, что приобретенная (идиопатическая) АА возникает в результате опосредованной T-лимфоцитами аутоиммунной атаки ГСК13.
    •  
      Аутоиммунный генез АА убедительно подтверждается эффективностью иммуносупрессии при данном заболевании13.
  •  
    Некоторые лекарственные препараты могут выступать в роли триггерных факторов развития АА14.
    •  
      Однако они обеспечивают лишь малую часть случаев приобретенной АА13.
  •  
    Также АА может возникать после эпизода серонегативного гепатита (A, B или C)13,15.
    •  
      Составляет ~ 5–10% от всех случаев АА13.

 

Приобретенная апластическая анемия: клинические проявления2–7

Петехиальная сыпь

  •  
    Симптомы АА могут возникать как внезапно (за несколько дней), так и в течение недель либо месяцев14.
  •  
    Часто встречаются следующие симптомы:
    •  
      Симптомы анемии вследствие снижения числа эритроцитов8 и уменьшения доставки кислорода в ткани15:
      • Повышенная утомляемость, одышка при физической нагрузке14.
    •  
      Кровоизлияния в кожу или слизистые вследствие снижения числа тромбоцитов8:
      • Склонность к появлению кровоподтеков14.
      • Петехии (красные или пурпурные пятна на коже)14.
      • Кровотечения из десен14.
      • Носовые кровотечения14.
    •  
      Зрительные расстройства в результате кровоизлияний в сетчатку8.

Примечание.

Image: http://commons.wikimedia.org/wiki/File:petechial_rash.jpg. Ссылка активна на 8 июля 2020 года.

 

Патологический иммунный ответ, направленный против гемопоэтических стволовых клеток костного мозга

  •  
    В крови и костном мозге пациентов с АА содержится повышенное количество активированных T-клеток17.
  •  
    Активированные T-клетки вырабатывают лимфокины, включая:
    •  
      Интерферон гамма (IFN-γ)14,17;
    •  
      Фактор некроза опухоли (ФНО)14,17;
    •  
      Интерлейкин-2 (IL-2)17.
  •  
    IFN-γ и ФНО увеличивают количество рецепторов друг к другу, а также индуцируют экспрессию Fas-рецептора на клетках CD34+14,17.
  •  
    Увеличение продукции IL-2 сопровождается поликлональной экспансией T-лимфоцитов17.

 

Апластическая анемия (ТАА) возникает в результате иммуноопосредованного разрушения костного мозга

Цитотоксические T-клетки секретируют цитокины IFN-γ, ФНО-α, которые атакуют гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) и прогениторные клетки18.

 

Опосредованная Т-клетками иммунная атака приводит к деструкции костного мозга и недостаточности гемопоэза

Здоровый (слева) и апластический костный мозг (справа).

Примечание.

Иллюстрация адаптирована из: Медицинский центр Университета Миннесоты, Фэрвью. https://www.mhealth.org/patient-education/40317 по состоянию на 10.07.20.

 

Естественное течение приобретенной апластической анемии

  •  
    Обычно пациенты обращаются за медицинской помощью в связи с появлением симптомов анемии либо кровотечений19.
    •  
      Даже в случае наличия тяжелой нейтропении инфекции редко служат начальным проявлением заболевания.
    •  
      Исходное снижение количества клеток крови может быть связано с одним типом клеток (цитопения одной линии клеток крови).
      • Часто наблюдается изолированная тромбоцитопения либо анемия.
  •  
    Хорошо известным осложнением ТАА является возникновение цитогенетических нарушений в ГСК (процесс, называемый также клональной эволюцией)20.
  •  
    Клиническое значение цитогенетических нарушений может различаться в зависимости от наличия или отсутствия клинических последствий, таких как дисплазия или нарастание цитопении20.
    •  
      ТАА может прогрессировать в миелодиспластический синдром (МДС) или лейкемию с частотой ~ 10–20% за 5–10 лет19–21;
    •  
      Эволюция в МДС может происходить как на ранних, так и на поздних стадиях АА20.
  •  
    У пациентов с ТАА наличие цитогенетических аномалий ухудшает прогноз по сравнению с их отсутствием19.
  •  
    Нелеченная тяжелая панцитопения приводит к смерти пациентов в течение 1 года после постановки диагноза (Townsley).

 

Диагностика приобретенной АА

  •  
    У всех новых пациентов с симптомами приобретенной АА необходимо22:
    •  
      Подтвердить диагноз и исключить другие возможные причины панцитопении и гипоцеллюлярного костного мозга;
    •  
      Классифицировать тяжесть заболевания с использованием критериев для показателей крови и костного мозга;
    •  
      Документировать наличие сопутствующей пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) и цитогенетических клонов;
    •  
      Исключить позднее развитие врожденных синдромов недостаточности костного мозга.
  •  
    Диагноз часто устанавливается после того, как пациенты обращаются за медицинской помощью по поводу симптомов анемии или кровотечений, возникающих на фоне нарастания панцитопении и недостаточности ГСК19.
  •  
    Диагноз приобретенной АА устанавливается путем исключения23.
  •  
    У некоторых пациентов показатели клинического анализа крови могут оставаться стабильными в течение многих лет с отсутствием симптоматики14.

 

Дифференциальная диагностика панцитопении

  •  
    Отсутствует единый метод, который позволил бы надежно установить диагноз приобретенной (идиопатической) АА23.
  •  
    Однако повышение настороженности в отношении данного заболевания и эволюция диагностических методов, включая перечисленные ниже, облегчают диагностику других заболеваний, которые могут вызывать панцитопению23:
    •  
      Генетический анализ;
    •  
      Стандартный цитогенетический анализ;
    •  
      Серологические исследования;
    •  
      Инновационные диагностические алгоритмы.
  •  
    Высокочувствительные серологические методы обладают высокой ценностью для дифференциальной диагностики следующих заболеваний13:
    •  
      ПНГ13;
    •  
      МДС13.

 

Алгоритм диагностики и выбора метода лечения больных АА

 

Диагностические критерии АА, рекомендации НГО

Диагноз апластической анемии устанавливается на основании клинических проявлений болезни и данных лабораторного обследования.

Трехростковая цитопения
  •  
    Анемия (Hb < 110 г/л)
  •  
    Гранулоцитопения (гранулоциты < 2,0 × 109/л)
  •  
    Тромбоцитопения (тромбоциты < 100,0 × 109/л)
Стернальная пункция
  •  
    Снижение клеточности КМ и отсутствие мегакариоцитов
Билатеральная трепанобиопсия
  •  
    Аплазия костного мозга (преобладание жирового КМ) в биоптате

 

Классификация АА по степени тяжести, рекомендации НГО

  •  
    При определении тяжести АА учитываются результаты не менее трех анализов периферической крови на момент диагностики заболевания до начала лечения.
  •  
    Рефрактерная АА диагностируется в случае отсутствия эффекта от комбинированной ИСТ через 6 месяцев от начала лечения или после второго курса АТГ.
Нетяжелая
  •  
    Нейтрофилы > 0,5 × 109
Тяжелая
  •  
    Нейтрофилы < 0,5 × 109
  •  
    Тромбоциты < 20 × 109
Очень тяжелая
  •  
    Нейтрофилы < 0,5 × 109

 

Алгоритм лечения АА

 

Проблемы терапии ТАА

  •  
    HLA-совместимые доноры-сиблинги есть менее чем у 30% пациентов14.
  •  
    Трансплантация сопровождается потенциально жизнеугрожающими осложнениями, включая реакцию «трансплантат против хозяина»14.
  •  
    30% пациентов с ТАА не отвечают на стандартную ИСТ25.
  •  
    ~ 40% ответивших пациентов рецидивируют26.

Причиной неэффективности иммуносупрессивной терапии может быть доказанное снижение количества стволовых клеток и их неспособность воспроизвести гемопоэз в нужном объеме у пациентов с ТАА27,28.

 

Литературные источники:

  • Алгоритмы диагностики и лечения заболеваний системы крови. Том 1, под ред. Савченко В.Г. «Практика», 2018, с. 215-216.
  • Townsley D.M. et al. Int J Hematol 2013;98:48–55.
  • Montané E. et al. Haematologica 2008;93:518–523.
  • Camitta B.M. et al. Blood 1979;53:504–514.
  • Killick S.B. et al. Br J Haematol 2016;172:187–207.
  • DeZern A.E. & Sekeres M.A. Oncologist 2014;19:735–745.
  • НГО, Клинические рекомендации по лечению апластической анемии (комбинированная иммуносупрессивная терапия), утверждены на IV Конгрессе гематологов России, апрель 2018.
  • Marsh J.C.W. et al. Br J Haematol 2009;147:43.
  • Scott A. Peslak et al. Diagnosis and Treatment of Aplastic Anemia. Curr Treat Options Oncol; 18(12): 70. doi:10.1007/s11864-017-0511-z.
  • Dokal I. & Vulliamy T. Blood Reviews 2008; 22:141.
  • Krista Vaht et al. Incidence And Outcome Of Acquired Aplastic Anemia—Real-World Data From Patients Diagnosed In Sweden From 2000–2011. Haematologica July 2017: haematol.2017.169862. Doi:10.3324/haematol.2017.169862.
  • Eva Montané et al. Epidemiology Of Aplastic Anemia: A Prospective Multicenter Study. Haematologica April 2008 93: 518-523. Doi:10.3324/haematol.12020.
  • Young N.S. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006;72.
  • Brodsky R.A. & Jones R.J. Lancet 2005;365:1647.
  • Pallister C.J .& Watson M.S. In Haematology. Second edition, 3. 2011.
  • Lu J. et al. Blood 2004;103:4588.
  • Young N.S. & Maciejewski J. N Eng J Med 1997;336:1365.
  • Neal S. Young, N Engl J Med 1997; 336:1365-1372.
  • Scheinberg P. & Young N.S. Blood 2012;120:1185.
  • Afable M.G. et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;90.
  • Maciejewski J.P. & Selleri C. Leukaemia & Lymphoma; 2004:45:433.
  • Marsh J.C.W .et al. Br J Haematol 2009;147:43.
  • Guinan E.C. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011:76.
  • Михайлова Е.А. с соавт. Клинические рекомендации по диагностике и лечению апластической анемии (редакция 2019 г.). Гематология и трансфузиология. 2020; 65(2): 208–226.
  • Desmond R. et al. Blood 2014;123:1818–1825.
  • Scheinberg P. Current management of severe acquired aplastic anemia. Einstein (Sao Paulo). 2011;9(2):229-235.
  • Young N.S. et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013;76–81.
  • Maciejewski J.P., Selleri C., Sato T., Anderson S., Young N.S. A severe and consistent deficit in marrow and circulating primitive hematopoietic cells (long‑term culture-initiating cells) in acquired aplastic anemia. Blood 1996; 88: 1983-91.

 

667427/HEMA/DIG/06.2023/0

Оцените материал: 
Нет оценок
Гематология
×

Ask Speakers

×

Medical Information Request