Апластическая анемия является результатом недостаточности костного мозга. Основные характеристики заболевания:

  •  
    Апластическая анемия является редким заболеванием1, впервые описанным Паулем Эрлихом в 1888 г.2
    •  
      Она характеризуется недостаточностью костного мозга1
      • — Также апластическая анемия носит название синдрома костномозговой недостаточности3
    •  
      Возникает как у мужчин, так и у женщин1
  •  
    Хотя апластическая анемия может возникать в любом возрасте, однако наблюдается двухфазное распределение заболеваемости с пиками в двух возрастных группах1:
    •  
      В возрасте от 10 до 25 лет
    •  
      Пациенты старше 60 лет
  •  
    Апластическая анемия ассоциируется с преждевременной смертностью3
  •  
    Провоцирующий фактор определяется в ~10–15% случаев3
    •  
      Например, химиотерапия или инфекции (включая вирусы гепатита)
  •  
    Примерно в 70% случаев апластическая анемия является идиопатической3

 

Эпидемиология апластической анемии

  •  
    Заболеваемость в странах Запада составляет примерно 2 случая на 1 миллион человек в год4,5
  •  
    В странах Восточной Азии заболеваемость в 2–3 раза выше по сравнению со странами Запада6
    •  
      Диапазон: 5–7 на 1 миллион человек
    •  
      Согласно данным, полученным в сельской местности Таиланда, употребление небутилированной воды, контакт с определенными животными, удобрениями животного происхождения либо пестицидами, а также использование игл не в медицинских целях позволяет предположить инфекционную этиологию
  •  
    Низкая частота апластической анемии может быть обусловлена комбинацией следующих факторов7:
    •  
      Редкое воздействие провоцирующих факторов
    •  
      Различия генетических предрасполагающих факторов
    •  
      Индивидуальные вариации иммунного ответа

 

Классификация апластической анемии

Выделяют приобретенную (70%), врожденную (15-20%) и вторичную (10-15%) формы апластической анемии. Ниже представлена классификация заболевания по степени тяжести.

Классификация Оценка IPSS
Умеренная (средней тяжести) Гипоцеллюлярный костный мозг при показателях периферической крови, не соответствующих критериям тяжелой или очень тяжелой апластической анемии
Тяжелая

Содержание клеток в костном мозге 25% от нормальных значений, либо 25–50% при остаточном содержании ГСК < 30%

И два из трех перечисленных ниже критериев для периферической крови:

  • Число нейтрофилов: < 0,5×109
  • Число тромбоцитов: < 20×109
  • Число ретикулоцитов: < 20×109
Крайне тяжелая Тяжелая апластическая анемия с числом нейтрофилов < 0,2×109

Адаптировано из Marsh JCW et al. Br J Haematol 2009;147:43; Guinan EC. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:76

 

Этиология апластической анемии

Ниже рассмотрена этиология и основные клинические признаки врожденной и приобретенной апластической анемии.

Врожденная апластическая анемия: общая этиология и проявления

  •  
    Синдром врожденной (наследственной) недостаточности костного мозга (IBMFS) должен быть заподозрен у пациентов с апластической анемией, а также у пациентов с атипично ранним возникновением рака, связанного с IBMFS10
    •  
      Другие состояния, связанные с гипоцеллюлярным костным мозгом и панцитопенией, включают острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и миелодисплазию (МДС)11
  •  
    Генетическая апластическая анемия часто проявляется в детском возрасте, однако может впервые диагностироваться у подростков10
Анемия Фанкони: скелетные нарушения, включающие низкий рост и отсутствие больших пальцев рук
Врожденный дискератоз: изменения ногтей

 

Приобретенная апластическая анемия: общая этиология

  •  
    Считается, что приобретенная (идиопатическая) апластическая анемия возникает в результате опосредованной T-лимфоцитами аутоиммунной атаки ГСК12
    •  
      Аутоиммунная патофизиология апластической анемии убедительно подтверждается эффективностью иммуносупрессии при данном заболевании12
  •  
    Предположительными причинами служат определенные химические вещества и лекарственные препараты13
    •  
      Однако они обеспечивают лишь малую часть случаев приобретенной апластической анемии12
  •  
    Изредка апластическая анемия может возникать в качестве осложнения12:
    •  
      После беременности
    •  
      Как компонент иммунологического заболевания (например, при эозинофильном фасциите)
  •  
    Также апластическая анемия может возникать после эпизода серонегативного гепатита (A, B или C)12,14
    •  
      Составляет ~5–10% от всех случаев апластической анемии1
    •  
      Чаще всего поражает мужчин; апластическая анемия возникает спустя 2–3 месяца после вирусной инфекции14

 

Приобретенная апластическая анемия: клинические проявления

  •  
    Симптомы апластической анемии могут возникать как внезапно (за несколько дней), так и в течение недель либо месяцев13
  •  
    Часто встречаются следующие симптомы:
    •  

      Симптомы анемии вследствие снижения числа эритроцитов15 и уменьшения доставки кислорода в ткани16

      • — Повышенная утомляемость, одышка при физической нагрузке13
    •  

      Кровоизлияния в кожу или слизистые вследствие снижения числа тромбоцитов15

      • — Склонность к появлению кровоподтеков13
      • — Петехии (красные или пурпурные пятна на коже)13
      • — Кровотечения из десен13
      • — Носовые кровотечения13
    •  
      Зрительные расстройства в результате кровоизлияний в сетчатку15
Петехиальная сыпь

 

Сравнение синдрома врожденной недостаточности костного мозга и приобретенной апластической анемии

Синдром17 Возраст/пол17 Гематологические проявления17 Примеры клинических проявлений17 Мутация гена17
Анемия Фанкони Первая декада Мужчины = женщины
  • Тромбоцитопения
  • Прогрессирующая панцитопения с гипоплазией костного мозга
  • Пигментация кожи
  • Аномалии больших пальцев рук, лучевых костей, почек и мочевыводящих путей
Обнаружено > 12 генов FANC
Врожденный дискератоз Вторая декада Мужчины > женщины
  • Макроцитоз
  • Тромбоцитопения
  • Панцитопения с гипоплазией костного мозга
  • Дистрофия ногтей
  • Ретикулярная пигментация кожи
  • Изменения в ротовой полости
  • DKC1
  • TERC
Синдром Швахмана-Даймонда
  • 0–5 лет
  • Мужчины = женщины
  • Нейтропения
  • Панцитопения с гипоплазией костного мозга
  • Низкорослость
  • Экзокринная недостаточность поджелудочной железы
SBDS
Амегакариоцитарная тромбоцитопения
  • 0–5 лет
  • Мужчины = женщины
  • Амегакариоцитарная тромбоцитопения
  • Панцитопения с гипоплазией костного мозга
Кровотечения C-MPL
Приобретенная апластическая анемия
  • Двухфазное возрастное распределение4
  • Мужчины = женщины4
Панцитопения с гипоплазией костного мозга5
  • Анемия1
  • Кровотечения из кожи и слизистых оболочек1
Большинство случаев являются идиопатическими3

 

Приобретенная апластическая анемия: прочие ассоциации

Фактор Примечания
Лекарственные препараты
  • Точные механизмы неизвестны12
  • Хлорамфеникол12
  • Пеницилламин12
  • Антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин и др.)1
  • Антитиреоидные препараты (карбимазол, тиоурацил и др.)1
  • Химиотерапия и лучевая терапия злокачественных опухолей1
Промышленные химические вещества
  • Бензол12
  • Пестициды12
Беременность Связь между беременностью и апластической анемией остается неясной; тем не менее имеются сообщения о спонтанном улучшении гематологических показателей после (индуцированного) аборта или родов18
Аутоиммунное разрушение
  • Аутоиммунное разрушение костного мозга, опосредованное T-лимфоцитами
  • Причина активации T-лимфоцитов неизвестна, однако может быть связана с полиморфизмом генов цитокинов, ассоциированным с усилением иммунного ответа2

 

Патофизиология приобретенной апластической анемии

 

Патофизиология приобретенной апластической анемии: обзор

Предполагаемая патофизиология апластической анемии2

 

Патофизиология приобретенной апластической анемии: разрушение костного мозга, опосредованное T-лимфоцитами

  •  
    Иммунная реакция на ГСК и клетки-предшественники, в основе которой лежит увеличение популяции цитотоксических T-лимфоцитов7
    •  
      Направлена против клеток CD34+1,13
    •  
      T-лимфоциты индуцируют апоптоз с развитием недостаточности гемопоэза7
  •  
    Иммунный механизм развития апластической анемии убедительно подтверждается эффективностью иммуносупрессии при данном заболевании2

 

Патофизиология приобретенной апластической анемии: разрушение костного мозга, опосредованное T-лимфоцитами

Антигенная стимуляция приводит к разрушению костного мозга, опосредованному T-лимфоцитами2

Опосредованное T-лимфоцитами разрушение может возникать в результате вирусной инфекции, например гепатита (см. рисунок). Также оно может возникать под действием метаболитов лекарственных препаратов либо нарушений экспрессии протеинов12

 

Патофизиология приобретенной апластической анемии: от нормального к патологическому иммунному ответу

Соматические мутации T-лимфоцитов могут стать причиной аутоиммунного разрушения костного мозга

Предполагается, что соматические мутации T-лимфоцитов могут стать причиной нарушения иммунного ответа. Нарушение регуляции иммунных механизмов и провоспалительных сигнальных каскадов, опосредованных T‑лимфоцитами, приводит к повреждению и разрушению тканей12

 

Патологический иммунный ответ, направленный против гемопоэтических стволовых клеток костного мозга

  •  
    Получены доказательства того, что в крови и костном мозге пациентов с апластической анемией содержится повышенное количество активированных T-клеток2
  •  
    Активированные T-клетки вырабатывают лимфокины, включая:
    •  

      Гамма-интерферон (IFN-γ)2,13

    •  

      Фактор некроза опухоли (TNF)2,13

    •  
      Интерлейкин 2 (IL-2)2
  •  
    IFN-γ и TNF увеличивают количество рецепторов друг к другу, а также индуцируют экспрессию рецептора Fas на клетках2,13 CD34+13
  •  
    Увеличение продукции IL-2 сопровождается поликлональной экспансией T-лимфоцитов2,13 CD34+13
Нарушение гемопоэза, опосредованное иммунными механизмами1

 

Разрушение костного мозга может происходить в результате двух механизмов

  •  
    Активация FAS-рецептора FAS-лигандом, который имеется на цитотоксических T‑лимфоцитах, приводит к апоптозу (программируемой гибели) целевых клеток2
  •  
    IFN-γ может влиять на иммунное разрушение ГСК двумя способами2:
    •  
      Посредством интерферон-регуляторного фактора 1 (IRF-1), который ингибирует транскрипцию клеточных генов, управляющих началом клеточного цикла
    •  
      Путем индукции клеточных генов (таких как индуцибельная синтаза оксида азота, iNOS), обеспечивающих цитотоксичность
ГСК могут разрушаться за счет прямой индукции апоптоза либо ингибирования начала клеточного цикла1

 

Патофизиология приобретенной апластической анемии: обзор

Здоровый (слева) и апластический костный мозг (справа)

Источник изображения: Медицинский центр Университета Миннесоты, Фэрвью. http://www.uofmmedicalcenter.org/healthlibrary/Article/40317 (по состоянию на октябрь 2013 г.)

 

Естественное течение приобретенной апластической анемии

  •  
    Как правило, у пациентов с тяжелой апластической анемией до диагностики заболевания симптомы отсутствуют19
    •  
      Обычно они обращаются за медицинской помощью в связи с появлением симптомов анемии либо кровотечений
    •  
      Даже в случае наличия тяжелой нейтропении инфекции редко служат начальным проявлением заболевания
    •  
      Исходное снижение количества клеток крови может быть связано с одним типом клеток (цитопения одной линии клеток крови)
      • — Часто наблюдается тромбоцитопения либо анемия
  •  
    Хорошо известным осложнением тяжелой апластической анемии является наличие цитогенетических нарушений в гемопоэтических стволовых клетках костного мозга (процесс, называемый также клональной эволюцией)20
    •  
      По этой причине во всех исследованиях тяжелой апластической анемии, выполненных Национальным институтом здоровья США (NIH), проводилось цитогенетическое обследование
  •  
    Клиническое значение цитогенетических нарушений может различаться в зависимости от наличия или отсутствия клинических последствий, таких как дисплазия или нарастание цитопении21
    •  
      Тяжелая апластическая анемия может прогрессировать в миелодиспластический синдром (МДС) или лейкемию с частотой ~10–20% за 5–10 лет19-21; эволюция в МДС может происходить как на ранних, так и на поздних стадиях апластической анемии20
  •  
    У пациентов с тяжелой апластической анемией наличие цитогенетических аномалий ухудшает прогноз по сравнению с их отсутствием19

 

Цитогенетические нарушения при тяжелой приобретенной апластической анемии

  •  
    Приобретенная апластическая анемия может эволюционировать в цитогенетические заболевания или протекать совместно с ними7
  •  
    Деплеция ГСК может сопровождаться активацией генетически дефектных клонов20
    •  

      Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ)7

      • — ~40–50% пациентов с приобретенной апластической анемией страдают ПНГ
      • — Классическая ПНГ может эволюционировать в синдром недостаточности костного мозга
      • — У всех пациентов с ПНГ наблюдаются признаки недостаточности гемопоэза
    •  

      МДС7

      • — Анеуплоидия (изменение количества хромосом)
      • — Как правило, моносомия 7 и трисомия 8
        • Моносомия 7 ассоциируется с рефрактерной цитопенией или ОМЛ
Потенциальные последствия повреждения костного мозга3

 

Диагностика апластической анемии

Диагностика приобретенной апластической анемии: обзор

  •  
    У всех новых пациентов с симптомами приобретенной апластической анемии необходимо1:
    •  
      Подтвердить диагноз и исключить другие возможные причины панцитопении и гипоцеллюлярного костного мозга
    •  
      Классифицировать тяжесть заболевания с использованием критериев для показателей крови и костного мозга
    •  
      Документировать наличие сопутствующей пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) и цитогенетических клонов
    •  
      Исключить позднее развитие врожденных синдромов недостаточности костного мозга
  •  
    Несмотря на точность диагностических критериев приобретенной апластической анемии, диагноз устанавливается путем исключения22
  •  
    У некоторых пациентов показатели клинического анализа крови могут оставаться стабильными в течение многих лет с отсутствием симптоматики13
    •  
      Умеренная апластическая анемия может не требовать лечения19
  •  
    Диагноз часто устанавливается после того, как пациенты обращаются за медицинской помощью по поводу симптомов анемии или кровотечений, которые возникают на фоне нарастания панцитопении и недостаточности ГСК19

 

Исследования, необходимые для диагностики приобретенной апластической анемии1

Лабораторные исследования Визуализация/цитогенетика/другие
Общий анализ крови и подсчет ретикулоцитов Аспирация костного мозга или трепанобиопсия
Мазок крови Хромосомная нестабильность в периферической крови
Процент фетального гемоглобина (HbF%) у детей Анализ периферической крови на мутации гена врожденного дискератоза, если:
  • Есть клинические проявления
  • Пациент не отвечает на иммуносупрессивную терапию
Гемосидерин в моче, если:
  • Ham positive
  • Потеря якорного белка GPI
Проточная цитометрия на GPI-AP
Витамин B12 и фолат Рентген грудной клетки
Печеночные пробы УЗИ органов брюшной полости и ЭхоКГ
Вирусные инфекции
  • Гепатит A, B и C
  • Вирус Эпштейна-Барр (EBV)
  • ВИЧ
 
Антиядерные антитела и антитела к двунитевой ДНК  

Примечание.

GPI — гликозилфосфатидилинозитол

 

Дифференциальная диагностика панцитопении

  •  
    Отсутствует единый метод, который позволил бы надежно установить диагноз приобретенной (идиопатической) апластической анемии22
  •  
    Однако повышение настороженности в отношении данного заболевания и эволюция диагностических методов, включая перечисленные ниже, облегчают диагностику других заболеваний, которые могут вызывать панцитопению22:
    •  
      Генетический анализ
    •  
      Стандартный цитогенетический анализ
    •  
      Серологические исследования
    •  
      Инновационные диагностические алгоритмы
  •  
    Высокочувствительные серологические методы обладают высокой ценностью для дифференциальной диагностики следующих заболеваний12:
    •  
      ПНГ12
    •  
      МДС12
    •  
      Апластические кризы, связанные с серповидно-клеточной анемией23

 

Дифференциальная диагностика панцитопении

Состояние    
Приобретенная идиопатическая апластическая анемия Гипоклеточное Исключение
Связано с IBMFS* Гипоклеточное Анализ мутаций; исследование функций
Связано с лекарством или токсином Гипоклеточное Анамнез
Связано с беременностью Гипоклеточное β-ХГЧ
Связано с вирусной инфекцией (в том числе цитомегаловирус, ЭБВ, гепатит ни-А, В или С, и др.) Гипоклеточное (вариабельно) Серология; ПЦР на вирусную ДНК; специфические тесты на антигены, анализ на тетрамер
ПНГ Вариабельно Иммунофенотипирование периферической крови на фосфатидилинозитол-гликан(PIG)-связанные молекулы; Ham/сахарная проба
Миелодисплазия Гипер- или гипоклеточное Проявления вариабельны, можно выполнить:
  • аспирация костного мозга с последующим морфологическим исследованием;
  • трепанобиопсия;
  • иммуноцито-/гистохимия;
  • иммунофенотипирование;
  • цитогенетические исследования;
  • молекулярный анализ
Острый миелоидный лейкоз Гиперклеточное (редко гипоклеточное)
Острый лимфобластный лейкоз Гипер- или гипоклеточное
Лимфома Ходжкина Инфильтративное или м. б. гипоклеточное
Солидные опухоли Инфильтративное
Миелофиброз Ретикулярный фиброз  
Гистиоцитоз Гипоклеточное, гемофагоцитоз  
Остеопетроз Усиление трабекулярности кости Трепанобиопсия
Болезни накопления Гипоклеточное, инфильтративное Трепанобиопсия
Нервная анорексия Гипоклеточное ± жировой некроз Тщательный сбор анамнеза; физикальный осмотр, осмотр психиатра
Приобретенное расстройство питания Гипоклеточное Уровни B12/фолата (до трансфузии); анализ метаболических путей

 

Дифференциальная диагностика: апластический криз при серповидно-клеточной анемии либо приобретенная апластическая анемия

  •  
    При диагностике приобретенной апластической анемии одним из возможных диагнозов, который необходимо исключить, является апластический криз при серповидно-клеточной анемии
  •  
    Серповидно-клеточная анемия (СКА) и ее варианты являются генетическими заболеваниями, приводящими к наличию мутантной формы — гемоглобина S23
    •  
      Вследствие этого эритроциты приобретают характерную серповидную форму
  •  
    Анемия, связанная с этим заболеванием, возникает в результате гемолиза эритроцитов, вызванного их серповидной формой23
  •  
    Гемолитическая анемия у пациентов с СКА создает угрозу тяжелой анемии, если эритропоэз нарушен в результате инфицирования парвовирусом B19, что приводит к следующим нарушениям23 :
    •  
      Апластический криз
    •  
      Резкое снижение гематокрита
    •  
      Ретикулоцитопения
    •  
      Отсутствие клеток-предшественников эритроидного ростка в костном мозге
  •  
    Апластический криз при СКА является преходящим и устраняется после гемотрансфузии23
  •  
    Приобретенная апластическая анемия прогрессирует со временем19
    •  
      Единственным методом потенциального излечения тяжелой апластической анемии является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

 

Лечение приобретенной апластической анемии: кому и когда4

Примечание.

АА — апластическая анемия; ТАА — тяжелая апластическая анемия

Адаптировано из: DeZern AE & Brodsky RA. Exp Rev Hematol 2011;4:221; Bacigalupo A & Passweg J et al. Haematol Oncol Clin N Am 2009;23:159; Scheinberg P & Young NS. Blood 2012;120:1185; Young NS et al. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16:S119

 

Прогноз при апластической анемии

 

Исходы тяжелой апластической анемии: эволюция со временем

  •  
    Общие показатели выживаемости при трансплантации костного мозга улучшились со временем
  •  
    Успешность трансплантации костного мозга тесно связана с возрастом и типом донора
  •  
    В исследованиях показано, что 5-летняя выживаемость после трансплантации от подобранного донора может достигать25:
    •  
      80–90% у пациентов в возрасте < 20 лет
    •  
      50–70% у пациентов в возрасте 20–40 лет
    •  
      Д~50% у пациентов в возрасте > 40 лет
  •  
    После трансплантации от неродственного донора показатели выживаемости менее постоянны и могут быть ниже по сравнению с трансплантацией от подобранного донора (28–94%)26
  •  
    Тем не менее реакция «трансплантат против хозяина» и риск отторжения трансплантата по-прежнему остаются значительными проблемами в лечении пациентов с тяжелой апластической анемией13,19
  •  
    Несмотря на улучшение антибактериальной поддерживающей терапии, 5-летняя выживаемость у пациентов с рефрактерностью к ИСТ по-прежнему составляет < 60%, что указывает на потребность в новых, эффективных методах лечения пациентов, которые могут не соответствовать критериям выполнения трансплантации, но у которых отсутствует ответ на ИСТ27
  •  
    Диагноз часто устанавливается после того, как пациенты обращаются за медицинской помощью по поводу симптомов анемии или кровотечений, которые возникают на фоне нарастания панцитопении и недостаточности ГСК19

 

Улучшение выживаемости после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Улучшение показателей выживаемости в результате усовершенствования процедур трансплантации28

Данные Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (EMBT) демонстрируют, что усовершенствование процедур трансплантации со временем привело к улучшению выживаемости независимо от типа донора

 

Литературные источники:

  • Marsh JCW et al. Br J Haematol 2009;147:43.
  • Young NS & Maciejewski J. N Eng J Med 1997;336:1365.
  • Dokal I & Vulliamy T. Blood Reviews 2008; 22:141.
  • Montané E et al. Haematologica 2008;93:518.
  • Hamerschlak N et al. Sao Paulo Med J 2005;123:101.
  • Issaragrisil S et al. Blood 2006;107:1299.
  • Young NS et al. Curr Opin Hematol 2008;15:162.
  • DeZern AE & Brodsky RA. Exp Rev Hematol 2011;4:221.
  • Адаптировано из Marsh JCW et al. Br J Haematol 2009;147:43; Guinan EC. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:76.
  • Alter BP. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007:29.
  • Davies JK & Guinan EC. Br J Haematol 2007;136:549; Left figure: Emedical Blogspot. httр://еmediсаlppt.blogspot.co.uk/2011/07/fanconi-anemia.html Right figure: The Geneva Foundation for Medical Education and Research. httр://gfmеr.ch/genetic_diseases_v2/gendis_detail_list.php?cat3=107 (accessed October 2013).
  • Young NS. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006;72.
  • Brodsky RA & Jones RJ. Lancet 2005;365:1647.
  • Lu J et al. Blood 2004;103:4588.
  • Marsh JCW et al. Br J Haematol 2009;147:43; Image: httр://соmmons.wikimedia.org/wiki/File:Petechial_rash.JPG (accessed October 2013).
  • Pallister CJ & Watson MS. In Haematology. Second edition, 3. 2011.
  • Davies JK & Guinan EC. Br J Haematol 2007;136:549.
  • Oostercamp HM et al. Br J Haematol 1998;103:315.
  • Scheinberg P & Young NS. Blood 2012;120:1185.
  • Afable MG et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;90.
  • Maciejewski JP & Selleri C. Leukaemia & Lymphoma; 2004:45:433.
  • Guinan EC. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011:76.
  • Steinberg MH. Scientific World Journal 2008;8:1295.
  • Адаптировано из: DeZern AE & Brodsky RA. Exp Rev Hematol 2011;4:221; Bacigalupo A & Passweg J et al. Haematol Oncol Clin N Am 2009;23:159; Scheinberg P Young NS. Blood 2012;120:1185; Young NS et al. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16:S119.
  • Gupta V et al. Haematologica 2010;95:2119,
  • Peinemann F et al. Haematologica 2009;94:1732.
  • Valdez JM et al. Clin Infect Dis 2011;52:726.
  • Locasciulli A, et al. Haematologica 2007;92:11.

 

667425/HEMA/DIG/06.2023/0

Оцените материал: 
Нет оценок
Гематология
×

Ask Speakers

×

Medical Information Request