Апластическая анемия

Апластическая анемия является результатом недостаточности костного мозга. Основные характеристики заболевания:

•  
  Апластическая анемия является редким заболеванием¹, впервые описанным Паулем Эрлихом в 1888 г.²

  •  
    Она характеризуется недостаточностью костного мозга¹
    • — Также апластическая анемия носит название синдрома костномозговой недостаточности³
  •  
    Возникает как у мужчин, так и у женщин¹
•  
  Хотя апластическая анемия может возникать в любом возрасте, однако наблюдается двухфазное распределение заболеваемости с пиками в двух возрастных группах¹:

  •  
    В возрасте от 10 до 25 лет
  •  
    Пациенты старше 60 лет
•  
  Апластическая анемия ассоциируется с преждевременной смертностью³
•  
  Провоцирующий фактор определяется в ~10–15% случаев³

  •  
    Например, химиотерапия или инфекции (включая вирусы гепатита)
•  
  Примерно в 70% случаев апластическая анемия является идиопатической³

Эпидемиология апластической анемии

•  
  Заболеваемость в странах Запада составляет примерно 2 случая на 1 миллион человек в год^4,5
•  
  В странах Восточной Азии заболеваемость в 2–3 раза выше по сравнению со странами Запада⁶

  •  
    Диапазон: 5–7 на 1 миллион человек
  •  
    Согласно данным, полученным в сельской местности Таиланда, употребление небутилированной воды, контакт с определенными животными, удобрениями животного происхождения либо пестицидами, а также использование игл не в медицинских целях позволяет предположить инфекционную этиологию
•  
  Низкая частота апластической анемии может быть обусловлена комбинацией следующих факторов⁷:

  •  
    Редкое воздействие провоцирующих факторов
  •  
    Различия генетических предрасполагающих факторов
  •  
    Индивидуальные вариации иммунного ответа

Классификация апластической анемии

Выделяют приобретенную (70%), врожденную (15-20%) и вторичную (10-15%) формы апластической анемии. Ниже представлена классификация заболевания по степени тяжести.

Адаптировано из Marsh JCW et al. Br J Haematol 2009;147:43; Guinan EC. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:76

Этиология апластической анемии

Ниже рассмотрена этиология и основные клинические признаки врожденной и приобретенной апластической анемии.

Врожденная апластическая анемия: общая этиология и проявления

•  
  Синдром врожденной (наследственной) недостаточности костного мозга (IBMFS) должен быть заподозрен у пациентов с апластической анемией, а также у пациентов с атипично ранним возникновением рака, связанного с IBMFS¹⁰

  •  
    Другие состояния, связанные с гипоцеллюлярным костным мозгом и панцитопенией, включают острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и миелодисплазию (МДС)¹¹
•  
  Генетическая апластическая анемия часто проявляется в детском возрасте, однако может впервые диагностироваться у подростков¹⁰

Анемия Фанкони: скелетные нарушения, включающие низкий рост и отсутствие больших пальцев рук

Врожденный дискератоз: изменения ногтей

Приобретенная апластическая анемия: общая этиология

•  
  Считается, что приобретенная (идиопатическая) апластическая анемия возникает в результате опосредованной T-лимфоцитами аутоиммунной атаки ГСК¹²

  •  
    Аутоиммунная патофизиология апластической анемии убедительно подтверждается эффективностью иммуносупрессии при данном заболевании¹²
•  
  Предположительными причинами служат определенные химические вещества и лекарственные препараты¹³

  •  
    Однако они обеспечивают лишь малую часть случаев приобретенной апластической анемии¹²
•  
  Изредка апластическая анемия может возникать в качестве осложнения¹²:

  •  
    После беременности
  •  
    Как компонент иммунологического заболевания (например, при эозинофильном фасциите)
•  
  Также апластическая анемия может возникать после эпизода серонегативного гепатита (A, B или C)^12,14

  •  
    Составляет ~5–10% от всех случаев апластической анемии¹
  •  
    Чаще всего поражает мужчин; апластическая анемия возникает спустя 2–3 месяца после вирусной инфекции¹⁴

Приобретенная апластическая анемия: клинические проявления

•  
  Симптомы апластической анемии могут возникать как внезапно (за несколько дней), так и в течение недель либо месяцев¹³
•  
  Часто встречаются следующие симптомы:

  •  

    Симптомы анемии вследствие снижения числа эритроцитов¹⁵ и уменьшения доставки кислорода в ткани¹⁶

    • — Повышенная утомляемость, одышка при физической нагрузке¹³
  •  

    Кровоизлияния в кожу или слизистые вследствие снижения числа тромбоцитов¹⁵

    • — Склонность к появлению кровоподтеков¹³
    • — Петехии (красные или пурпурные пятна на коже)¹³
    • — Кровотечения из десен¹³
    • — Носовые кровотечения¹³
  •  
    Зрительные расстройства в результате кровоизлияний в сетчатку¹⁵

Петехиальная сыпь

Сравнение синдрома врожденной недостаточности костного мозга и приобретенной апластической анемии

Приобретенная апластическая анемия: прочие ассоциации

Патофизиология приобретенной апластической анемии

Патофизиология приобретенной апластической анемии: обзор

Предполагаемая патофизиология апластической анемии²

Патофизиология приобретенной апластической анемии: разрушение костного мозга, опосредованное T-лимфоцитами

•  
  Иммунная реакция на ГСК и клетки-предшественники, в основе которой лежит увеличение популяции цитотоксических T-лимфоцитов⁷

  •  
    Направлена против клеток CD34+^1,13
  •  
    T-лимфоциты индуцируют апоптоз с развитием недостаточности гемопоэза⁷
•  
  Иммунный механизм развития апластической анемии убедительно подтверждается эффективностью иммуносупрессии при данном заболевании²

Патофизиология приобретенной апластической анемии: разрушение костного мозга, опосредованное T-лимфоцитами

Антигенная стимуляция приводит к разрушению костного мозга, опосредованному T-лимфоцитами²

Опосредованное T-лимфоцитами разрушение может возникать в результате вирусной инфекции, например гепатита (см. рисунок). Также оно может возникать под действием метаболитов лекарственных препаратов либо нарушений экспрессии протеинов¹²

Патофизиология приобретенной апластической анемии: от нормального к патологическому иммунному ответу

Соматические мутации T-лимфоцитов могут стать причиной аутоиммунного разрушения костного мозга

Предполагается, что соматические мутации T-лимфоцитов могут стать причиной нарушения иммунного ответа. Нарушение регуляции иммунных механизмов и провоспалительных сигнальных каскадов, опосредованных T‑лимфоцитами, приводит к повреждению и разрушению тканей¹²

Патологический иммунный ответ, направленный против гемопоэтических стволовых клеток костного мозга

•  
  Получены доказательства того, что в крови и костном мозге пациентов с апластической анемией содержится повышенное количество активированных T-клеток²
•  
  Активированные T-клетки вырабатывают лимфокины, включая:

  •  

    Гамма-интерферон (IFN-γ)^2,13

  •  

    Фактор некроза опухоли (TNF)^2,13

  •  
    Интерлейкин 2 (IL-2)²
•  
  IFN-γ и TNF увеличивают количество рецепторов друг к другу, а также индуцируют экспрессию рецептора Fas на клетках^2,13 CD34+¹³
•  
  Увеличение продукции IL-2 сопровождается поликлональной экспансией T-лимфоцитов^2,13 CD34+¹³

Нарушение гемопоэза, опосредованное иммунными механизмами¹

Разрушение костного мозга может происходить в результате двух механизмов

•  
  Активация FAS-рецептора FAS-лигандом, который имеется на цитотоксических T‑лимфоцитах, приводит к апоптозу (программируемой гибели) целевых клеток²
•  
  IFN-γ может влиять на иммунное разрушение ГСК двумя способами²:

  •  
    Посредством интерферон-регуляторного фактора 1 (IRF-1), который ингибирует транскрипцию клеточных генов, управляющих началом клеточного цикла
  •  
    Путем индукции клеточных генов (таких как индуцибельная синтаза оксида азота, iNOS), обеспечивающих цитотоксичность

ГСК могут разрушаться за счет прямой индукции апоптоза либо ингибирования начала клеточного цикла¹

Патофизиология приобретенной апластической анемии: обзор

Здоровый (слева) и апластический костный мозг (справа)

Источник изображения: Медицинский центр Университета Миннесоты, Фэрвью. http://www.uofmmedicalcenter.org/healthlibrary/Article/40317 (по состоянию на октябрь 2013 г.)

Естественное течение приобретенной апластической анемии

•  
  Как правило, у пациентов с тяжелой апластической анемией до диагностики заболевания симптомы отсутствуют¹⁹

  •  
    Обычно они обращаются за медицинской помощью в связи с появлением симптомов анемии либо кровотечений
  •  
    Даже в случае наличия тяжелой нейтропении инфекции редко служат начальным проявлением заболевания
  •  
    Исходное снижение количества клеток крови может быть связано с одним типом клеток (цитопения одной линии клеток крови)
    • — Часто наблюдается тромбоцитопения либо анемия
•  
  Хорошо известным осложнением тяжелой апластической анемии является наличие цитогенетических нарушений в гемопоэтических стволовых клетках костного мозга (процесс, называемый также клональной эволюцией)²⁰

  •  
    По этой причине во всех исследованиях тяжелой апластической анемии, выполненных Национальным институтом здоровья США (NIH), проводилось цитогенетическое обследование
•  
  Клиническое значение цитогенетических нарушений может различаться в зависимости от наличия или отсутствия клинических последствий, таких как дисплазия или нарастание цитопении²¹

  •  
    Тяжелая апластическая анемия может прогрессировать в миелодиспластический синдром (МДС) или лейкемию с частотой ~10–20% за 5–10 лет^19-21; эволюция в МДС может происходить как на ранних, так и на поздних стадиях апластической анемии²⁰
•  
  У пациентов с тяжелой апластической анемией наличие цитогенетических аномалий ухудшает прогноз по сравнению с их отсутствием¹⁹

Цитогенетические нарушения при тяжелой приобретенной апластической анемии

•  
  Приобретенная апластическая анемия может эволюционировать в цитогенетические заболевания или протекать совместно с ними⁷
•  
  Деплеция ГСК может сопровождаться активацией генетически дефектных клонов²⁰

  •  

    Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ)⁷

    • — ~40–50% пациентов с приобретенной апластической анемией страдают ПНГ
    • — Классическая ПНГ может эволюционировать в синдром недостаточности костного мозга
    • — У всех пациентов с ПНГ наблюдаются признаки недостаточности гемопоэза
  •  

    МДС⁷

    • — Анеуплоидия (изменение количества хромосом)
    • — Как правило, моносомия 7 и трисомия 8
      
      • Моносомия 7 ассоциируется с рефрактерной цитопенией или ОМЛ

Потенциальные последствия повреждения костного мозга³

Диагностика апластической анемии

Диагностика приобретенной апластической анемии: обзор

•  
  У всех новых пациентов с симптомами приобретенной апластической анемии необходимо¹:

  •  
    Подтвердить диагноз и исключить другие возможные причины панцитопении и гипоцеллюлярного костного мозга
  •  
    Классифицировать тяжесть заболевания с использованием критериев для показателей крови и костного мозга
  •  
    Документировать наличие сопутствующей пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) и цитогенетических клонов
  •  
    Исключить позднее развитие врожденных синдромов недостаточности костного мозга
•  
  Несмотря на точность диагностических критериев приобретенной апластической анемии, диагноз устанавливается путем исключения²²
•  
  У некоторых пациентов показатели клинического анализа крови могут оставаться стабильными в течение многих лет с отсутствием симптоматики¹³

  •  
    Умеренная апластическая анемия может не требовать лечения¹⁹
•  
  Диагноз часто устанавливается после того, как пациенты обращаются за медицинской помощью по поводу симптомов анемии или кровотечений, которые возникают на фоне нарастания панцитопении и недостаточности ГСК¹⁹

Исследования, необходимые для диагностики приобретенной апластической анемии¹

Примечание.

GPI — гликозилфосфатидилинозитол

Дифференциальная диагностика панцитопении

•  
  Отсутствует единый метод, который позволил бы надежно установить диагноз приобретенной (идиопатической) апластической анемии²²
•  
  Однако повышение настороженности в отношении данного заболевания и эволюция диагностических методов, включая перечисленные ниже, облегчают диагностику других заболеваний, которые могут вызывать панцитопению²²:

  •  
    Генетический анализ
  •  
    Стандартный цитогенетический анализ
  •  
    Серологические исследования
  •  
    Инновационные диагностические алгоритмы
•  
  Высокочувствительные серологические методы обладают высокой ценностью для дифференциальной диагностики следующих заболеваний¹²:

  •  
    ПНГ¹²
  •  
    МДС¹²
  •  
    Апластические кризы, связанные с серповидно-клеточной анемией²³

Дифференциальная диагностика панцитопении

Дифференциальная диагностика: апластический криз при серповидно-клеточной анемии либо приобретенная апластическая анемия

•  
  При диагностике приобретенной апластической анемии одним из возможных диагнозов, который необходимо исключить, является апластический криз при серповидно-клеточной анемии
•  
  Серповидно-клеточная анемия (СКА) и ее варианты являются генетическими заболеваниями, приводящими к наличию мутантной формы — гемоглобина S²³

  •  
    Вследствие этого эритроциты приобретают характерную серповидную форму
•  
  Анемия, связанная с этим заболеванием, возникает в результате гемолиза эритроцитов, вызванного их серповидной формой²³
•  
  Гемолитическая анемия у пациентов с СКА создает угрозу тяжелой анемии, если эритропоэз нарушен в результате инфицирования парвовирусом B19, что приводит к следующим нарушениям²³ :

  •  
    Апластический криз
  •  
    Резкое снижение гематокрита
  •  
    Ретикулоцитопения
  •  
    Отсутствие клеток-предшественников эритроидного ростка в костном мозге
•  
  Апластический криз при СКА является преходящим и устраняется после гемотрансфузии²³
•  
  Приобретенная апластическая анемия прогрессирует со временем¹⁹

  •  
    Единственным методом потенциального излечения тяжелой апластической анемии является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Лечение приобретенной апластической анемии: кому и когда⁴

Примечание.

АА — апластическая анемия; ТАА — тяжелая апластическая анемия

Адаптировано из: DeZern AE & Brodsky RA. Exp Rev Hematol 2011;4:221; Bacigalupo A & Passweg J et al. Haematol Oncol Clin N Am 2009;23:159; Scheinberg P & Young NS. Blood 2012;120:1185; Young NS et al. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16:S119

Прогноз при апластической анемии

Исходы тяжелой апластической анемии: эволюция со временем

•  
  Общие показатели выживаемости при трансплантации костного мозга улучшились со временем
•  
  Успешность трансплантации костного мозга тесно связана с возрастом и типом донора
•  
  В исследованиях показано, что 5-летняя выживаемость после трансплантации от подобранного донора может достигать²⁵:

  •  
    80–90% у пациентов в возрасте < 20 лет
  •  
    50–70% у пациентов в возрасте 20–40 лет
  •  
    Д~50% у пациентов в возрасте > 40 лет
•  
  После трансплантации от неродственного донора показатели выживаемости менее постоянны и могут быть ниже по сравнению с трансплантацией от подобранного донора (28–94%)²⁶
•  
  Тем не менее реакция «трансплантат против хозяина» и риск отторжения трансплантата по-прежнему остаются значительными проблемами в лечении пациентов с тяжелой апластической анемией^13,19
•  
  Несмотря на улучшение антибактериальной поддерживающей терапии, 5-летняя выживаемость у пациентов с рефрактерностью к ИСТ по-прежнему составляет < 60%, что указывает на потребность в новых, эффективных методах лечения пациентов, которые могут не соответствовать критериям выполнения трансплантации, но у которых отсутствует ответ на ИСТ²⁷
•  
  Диагноз часто устанавливается после того, как пациенты обращаются за медицинской помощью по поводу симптомов анемии или кровотечений, которые возникают на фоне нарастания панцитопении и недостаточности ГСК¹⁹

Улучшение выживаемости после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Улучшение показателей выживаемости в результате усовершенствования процедур трансплантации²⁸

Данные Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (EMBT) демонстрируют, что усовершенствование процедур трансплантации со временем привело к улучшению выживаемости независимо от типа донора

Литературные источники:

• Marsh JCW et al. Br J Haematol 2009;147:43.
• Young NS & Maciejewski J. N Eng J Med 1997;336:1365.
• Dokal I & Vulliamy T. Blood Reviews 2008; 22:141.
• Montané E et al. Haematologica 2008;93:518.
• Hamerschlak N et al. Sao Paulo Med J 2005;123:101.
• Issaragrisil S et al. Blood 2006;107:1299.
• Young NS et al. Curr Opin Hematol 2008;15:162.
• DeZern AE & Brodsky RA. Exp Rev Hematol 2011;4:221.
• Адаптировано из Marsh JCW et al. Br J Haematol 2009;147:43; Guinan EC. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:76.
• Alter BP. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007:29.
• Davies JK & Guinan EC. Br J Haematol 2007;136:549; Left figure: Emedical Blogspot. httр://еmediсаlppt.blogspot.co.uk/2011/07/fanconi-anemia.html Right figure: The Geneva Foundation for Medical Education and Research. httр://gfmеr.ch/genetic_diseases_v2/gendis_detail_list.php?cat3=107 (accessed October 2013).
• Young NS. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006;72.
• Brodsky RA & Jones RJ. Lancet 2005;365:1647.
• Lu J et al. Blood 2004;103:4588.
• Marsh JCW et al. Br J Haematol 2009;147:43; Image: httр://соmmons.wikimedia.org/wiki/File:Petechial_rash.JPG (accessed October 2013).
• Pallister CJ & Watson MS. In Haematology. Second edition, 3. 2011.
• Davies JK & Guinan EC. Br J Haematol 2007;136:549.
• Oostercamp HM et al. Br J Haematol 1998;103:315.
• Scheinberg P & Young NS. Blood 2012;120:1185.
• Afable MG et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;90.
• Maciejewski JP & Selleri C. Leukaemia & Lymphoma; 2004:45:433.
• Guinan EC. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011:76.
• Steinberg MH. Scientific World Journal 2008;8:1295.
• Адаптировано из: DeZern AE & Brodsky RA. Exp Rev Hematol 2011;4:221; Bacigalupo A & Passweg J et al. Haematol Oncol Clin N Am 2009;23:159; Scheinberg P Young NS. Blood 2012;120:1185; Young NS et al. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16:S119.
• Gupta V et al. Haematologica 2010;95:2119,
• Peinemann F et al. Haematologica 2009;94:1732.
• Valdez JM et al. Clin Infect Dis 2011;52:726.
• Locasciulli A, et al. Haematologica 2007;92:11.

Эпидемиология апластической анемии

Классификация апластической анемии

Этиология апластической анемии

Патофизиология приобретенной апластической анемии

Диагностика апластической анемии

Лечение приобретенной апластической анемии

Прогноз при апластической анемии

667425/HEMA/DIG/06.2023/0