Апластическая анемия является результатом недостаточности костного мозга. Основные характеристики заболевания:
-
Апластическая анемия является редким заболеванием1, впервые описанным Паулем Эрлихом в 1888 г.2
-
Она характеризуется недостаточностью костного мозга1
- — Также апластическая анемия носит название синдрома костномозговой недостаточности3
-
Возникает как у мужчин, так и у женщин1
-
-
Хотя апластическая анемия может возникать в любом возрасте, однако наблюдается двухфазное распределение заболеваемости с пиками в двух возрастных группах1:
-
В возрасте от 10 до 25 лет
-
Пациенты старше 60 лет
-
-
Апластическая анемия ассоциируется с преждевременной смертностью3
-
Провоцирующий фактор определяется в ~10–15% случаев3
-
Например, химиотерапия или инфекции (включая вирусы гепатита)
-
-
Примерно в 70% случаев апластическая анемия является идиопатической3
Эпидемиология апластической анемии
-
Заболеваемость в странах Запада составляет примерно 2 случая на 1 миллион человек в год4,5
-
В странах Восточной Азии заболеваемость в 2–3 раза выше по сравнению со странами Запада6
-
Диапазон: 5–7 на 1 миллион человек
-
Согласно данным, полученным в сельской местности Таиланда, употребление небутилированной воды, контакт с определенными животными, удобрениями животного происхождения либо пестицидами, а также использование игл не в медицинских целях позволяет предположить инфекционную этиологию
-
-
Низкая частота апластической анемии может быть обусловлена комбинацией следующих факторов7:
-
Редкое воздействие провоцирующих факторов
-
Различия генетических предрасполагающих факторов
-
Индивидуальные вариации иммунного ответа
-
Классификация апластической анемии
Выделяют приобретенную (70%), врожденную (15-20%) и вторичную (10-15%) формы апластической анемии. Ниже представлена классификация заболевания по степени тяжести.
Классификация | Оценка IPSS |
Умеренная (средней тяжести) | Гипоцеллюлярный костный мозг при показателях периферической крови, не соответствующих критериям тяжелой или очень тяжелой апластической анемии |
Тяжелая |
Содержание клеток в костном мозге 25% от нормальных значений, либо 25–50% при остаточном содержании ГСК < 30% И два из трех перечисленных ниже критериев для периферической крови:
|
Крайне тяжелая | Тяжелая апластическая анемия с числом нейтрофилов < 0,2×109/л |
Адаптировано из Marsh JCW et al. Br J Haematol 2009;147:43; Guinan EC. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:76
Этиология апластической анемии
Ниже рассмотрена этиология и основные клинические признаки врожденной и приобретенной апластической анемии.
Врожденная апластическая анемия: общая этиология и проявления
-
Синдром врожденной (наследственной) недостаточности костного мозга (IBMFS) должен быть заподозрен у пациентов с апластической анемией, а также у пациентов с атипично ранним возникновением рака, связанного с IBMFS10
-
Другие состояния, связанные с гипоцеллюлярным костным мозгом и панцитопенией, включают острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и миелодисплазию (МДС)11
-
-
Генетическая апластическая анемия часто проявляется в детском возрасте, однако может впервые диагностироваться у подростков10


Приобретенная апластическая анемия: общая этиология
-
Считается, что приобретенная (идиопатическая) апластическая анемия возникает в результате опосредованной T-лимфоцитами аутоиммунной атаки ГСК12
-
Аутоиммунная патофизиология апластической анемии убедительно подтверждается эффективностью иммуносупрессии при данном заболевании12
-
-
Предположительными причинами служат определенные химические вещества и лекарственные препараты13
-
Однако они обеспечивают лишь малую часть случаев приобретенной апластической анемии12
-
-
Изредка апластическая анемия может возникать в качестве осложнения12:
-
После беременности
-
Как компонент иммунологического заболевания (например, при эозинофильном фасциите)
-
-
Также апластическая анемия может возникать после эпизода серонегативного гепатита (A, B или C)12,14
-
Составляет ~5–10% от всех случаев апластической анемии1
-
Чаще всего поражает мужчин; апластическая анемия возникает спустя 2–3 месяца после вирусной инфекции14
-
Приобретенная апластическая анемия: клинические проявления
-
Симптомы апластической анемии могут возникать как внезапно (за несколько дней), так и в течение недель либо месяцев13
-
Часто встречаются следующие симптомы:
-
Симптомы анемии вследствие снижения числа эритроцитов15 и уменьшения доставки кислорода в ткани16
- — Повышенная утомляемость, одышка при физической нагрузке13
-
Кровоизлияния в кожу или слизистые вследствие снижения числа тромбоцитов15
- — Склонность к появлению кровоподтеков13
- — Петехии (красные или пурпурные пятна на коже)13
- — Кровотечения из десен13
- — Носовые кровотечения13
-
Зрительные расстройства в результате кровоизлияний в сетчатку15
-

Сравнение синдрома врожденной недостаточности костного мозга и приобретенной апластической анемии
Синдром17 | Возраст/пол17 | Гематологические проявления17 | Примеры клинических проявлений17 | Мутация гена17 |
Анемия Фанкони | Первая декада Мужчины = женщины |
|
|
Обнаружено > 12 генов FANC |
Врожденный дискератоз | Вторая декада Мужчины > женщины |
|
|
|
Синдром Швахмана-Даймонда |
|
|
|
SBDS |
Амегакариоцитарная тромбоцитопения |
|
|
Кровотечения | C-MPL |
Приобретенная апластическая анемия |
|
Панцитопения с гипоплазией костного мозга5 |
|
Большинство случаев являются идиопатическими3 |
Приобретенная апластическая анемия: прочие ассоциации
Фактор | Примечания |
Лекарственные препараты |
|
Промышленные химические вещества |
|
Беременность | Связь между беременностью и апластической анемией остается неясной; тем не менее имеются сообщения о спонтанном улучшении гематологических показателей после (индуцированного) аборта или родов18 |
Аутоиммунное разрушение |
|
Патофизиология приобретенной апластической анемии
Патофизиология приобретенной апластической анемии: обзор

Патофизиология приобретенной апластической анемии: разрушение костного мозга, опосредованное T-лимфоцитами
-
Иммунная реакция на ГСК и клетки-предшественники, в основе которой лежит увеличение популяции цитотоксических T-лимфоцитов7
-
Направлена против клеток CD34+1,13
-
T-лимфоциты индуцируют апоптоз с развитием недостаточности гемопоэза7
-
-
Иммунный механизм развития апластической анемии убедительно подтверждается эффективностью иммуносупрессии при данном заболевании2
Патофизиология приобретенной апластической анемии: разрушение костного мозга, опосредованное T-лимфоцитами

Опосредованное T-лимфоцитами разрушение может возникать в результате вирусной инфекции, например гепатита (см. рисунок). Также оно может возникать под действием метаболитов лекарственных препаратов либо нарушений экспрессии протеинов12
Патофизиология приобретенной апластической анемии: от нормального к патологическому иммунному ответу

Предполагается, что соматические мутации T-лимфоцитов могут стать причиной нарушения иммунного ответа. Нарушение регуляции иммунных механизмов и провоспалительных сигнальных каскадов, опосредованных T‑лимфоцитами, приводит к повреждению и разрушению тканей12
Патологический иммунный ответ, направленный против гемопоэтических стволовых клеток костного мозга
-
Получены доказательства того, что в крови и костном мозге пациентов с апластической анемией содержится повышенное количество активированных T-клеток2
-
Активированные T-клетки вырабатывают лимфокины, включая:
-
Гамма-интерферон (IFN-γ)2,13
-
Фактор некроза опухоли (TNF)2,13
-
Интерлейкин 2 (IL-2)2
-
-
IFN-γ и TNF увеличивают количество рецепторов друг к другу, а также индуцируют экспрессию рецептора Fas на клетках2,13 CD34+13
-
Увеличение продукции IL-2 сопровождается поликлональной экспансией T-лимфоцитов2,13 CD34+13

Разрушение костного мозга может происходить в результате двух механизмов
-
Активация FAS-рецептора FAS-лигандом, который имеется на цитотоксических T‑лимфоцитах, приводит к апоптозу (программируемой гибели) целевых клеток2
-
IFN-γ может влиять на иммунное разрушение ГСК двумя способами2:
-
Посредством интерферон-регуляторного фактора 1 (IRF-1), который ингибирует транскрипцию клеточных генов, управляющих началом клеточного цикла
-
Путем индукции клеточных генов (таких как индуцибельная синтаза оксида азота, iNOS), обеспечивающих цитотоксичность
-

Патофизиология приобретенной апластической анемии: обзор

Источник изображения: Медицинский центр Университета Миннесоты, Фэрвью. http://www.uofmmedicalcenter.org/healthlibrary/Article/40317 (по состоянию на октябрь 2013 г.)
Естественное течение приобретенной апластической анемии
-
Как правило, у пациентов с тяжелой апластической анемией до диагностики заболевания симптомы отсутствуют19
-
Обычно они обращаются за медицинской помощью в связи с появлением симптомов анемии либо кровотечений
-
Даже в случае наличия тяжелой нейтропении инфекции редко служат начальным проявлением заболевания
-
Исходное снижение количества клеток крови может быть связано с одним типом клеток (цитопения одной линии клеток крови)
- — Часто наблюдается тромбоцитопения либо анемия
-
-
Хорошо известным осложнением тяжелой апластической анемии является наличие цитогенетических нарушений в гемопоэтических стволовых клетках костного мозга (процесс, называемый также клональной эволюцией)20
-
По этой причине во всех исследованиях тяжелой апластической анемии, выполненных Национальным институтом здоровья США (NIH), проводилось цитогенетическое обследование
-
-
Клиническое значение цитогенетических нарушений может различаться в зависимости от наличия или отсутствия клинических последствий, таких как дисплазия или нарастание цитопении21
-
Тяжелая апластическая анемия может прогрессировать в миелодиспластический синдром (МДС) или лейкемию с частотой ~10–20% за 5–10 лет19-21; эволюция в МДС может происходить как на ранних, так и на поздних стадиях апластической анемии20
-
-
У пациентов с тяжелой апластической анемией наличие цитогенетических аномалий ухудшает прогноз по сравнению с их отсутствием19
Цитогенетические нарушения при тяжелой приобретенной апластической анемии
-
Приобретенная апластическая анемия может эволюционировать в цитогенетические заболевания или протекать совместно с ними7
-
Деплеция ГСК может сопровождаться активацией генетически дефектных клонов20
-
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ)7
- — ~40–50% пациентов с приобретенной апластической анемией страдают ПНГ
- — Классическая ПНГ может эволюционировать в синдром недостаточности костного мозга
- — У всех пациентов с ПНГ наблюдаются признаки недостаточности гемопоэза
-
МДС7
- — Анеуплоидия (изменение количества хромосом)
- — Как правило, моносомия 7 и трисомия 8
- Моносомия 7 ассоциируется с рефрактерной цитопенией или ОМЛ
-

Диагностика апластической анемии
Диагностика приобретенной апластической анемии: обзор
-
У всех новых пациентов с симптомами приобретенной апластической анемии необходимо1:
-
Подтвердить диагноз и исключить другие возможные причины панцитопении и гипоцеллюлярного костного мозга
-
Классифицировать тяжесть заболевания с использованием критериев для показателей крови и костного мозга
-
Документировать наличие сопутствующей пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) и цитогенетических клонов
-
Исключить позднее развитие врожденных синдромов недостаточности костного мозга
-
-
Несмотря на точность диагностических критериев приобретенной апластической анемии, диагноз устанавливается путем исключения22
-
У некоторых пациентов показатели клинического анализа крови могут оставаться стабильными в течение многих лет с отсутствием симптоматики13
-
Умеренная апластическая анемия может не требовать лечения19
-
-
Диагноз часто устанавливается после того, как пациенты обращаются за медицинской помощью по поводу симптомов анемии или кровотечений, которые возникают на фоне нарастания панцитопении и недостаточности ГСК19
Исследования, необходимые для диагностики приобретенной апластической анемии1
Лабораторные исследования | Визуализация/цитогенетика/другие |
Общий анализ крови и подсчет ретикулоцитов | Аспирация костного мозга или трепанобиопсия |
Мазок крови | Хромосомная нестабильность в периферической крови |
Процент фетального гемоглобина (HbF%) у детей | Анализ периферической крови на мутации гена врожденного дискератоза, если:
|
Гемосидерин в моче, если:
|
Проточная цитометрия на GPI-AP |
Витамин B12 и фолат | Рентген грудной клетки |
Печеночные пробы | УЗИ органов брюшной полости и ЭхоКГ |
Вирусные инфекции
|
|
Антиядерные антитела и антитела к двунитевой ДНК |
Примечание.
GPI — гликозилфосфатидилинозитол
Дифференциальная диагностика панцитопении
-
Отсутствует единый метод, который позволил бы надежно установить диагноз приобретенной (идиопатической) апластической анемии22
-
Однако повышение настороженности в отношении данного заболевания и эволюция диагностических методов, включая перечисленные ниже, облегчают диагностику других заболеваний, которые могут вызывать панцитопению22:
-
Генетический анализ
-
Стандартный цитогенетический анализ
-
Серологические исследования
-
Инновационные диагностические алгоритмы
-
-
Высокочувствительные серологические методы обладают высокой ценностью для дифференциальной диагностики следующих заболеваний12:
-
ПНГ12
-
МДС12
-
Апластические кризы, связанные с серповидно-клеточной анемией23
-
Дифференциальная диагностика панцитопении
Состояние | ||
Приобретенная идиопатическая апластическая анемия | Гипоклеточное | Исключение |
Связано с IBMFS* | Гипоклеточное | Анализ мутаций; исследование функций |
Связано с лекарством или токсином | Гипоклеточное | Анамнез |
Связано с беременностью | Гипоклеточное | β-ХГЧ |
Связано с вирусной инфекцией (в том числе цитомегаловирус, ЭБВ, гепатит ни-А, В или С, и др.) | Гипоклеточное (вариабельно) | Серология; ПЦР на вирусную ДНК; специфические тесты на антигены, анализ на тетрамер |
ПНГ | Вариабельно | Иммунофенотипирование периферической крови на фосфатидилинозитол-гликан(PIG)-связанные молекулы; Ham/сахарная проба |
Миелодисплазия | Гипер- или гипоклеточное | Проявления вариабельны, можно выполнить:
|
Острый миелоидный лейкоз | Гиперклеточное (редко гипоклеточное) | |
Острый лимфобластный лейкоз | Гипер- или гипоклеточное | |
Лимфома Ходжкина | Инфильтративное или м. б. гипоклеточное | |
Солидные опухоли | Инфильтративное | |
Миелофиброз | Ретикулярный фиброз | |
Гистиоцитоз | Гипоклеточное, гемофагоцитоз | |
Остеопетроз | Усиление трабекулярности кости | Трепанобиопсия |
Болезни накопления | Гипоклеточное, инфильтративное | Трепанобиопсия |
Нервная анорексия | Гипоклеточное ± жировой некроз | Тщательный сбор анамнеза; физикальный осмотр, осмотр психиатра |
Приобретенное расстройство питания | Гипоклеточное | Уровни B12/фолата (до трансфузии); анализ метаболических путей |
Дифференциальная диагностика: апластический криз при серповидно-клеточной анемии либо приобретенная апластическая анемия
-
При диагностике приобретенной апластической анемии одним из возможных диагнозов, который необходимо исключить, является апластический криз при серповидно-клеточной анемии
-
Серповидно-клеточная анемия (СКА) и ее варианты являются генетическими заболеваниями, приводящими к наличию мутантной формы — гемоглобина S23
-
Вследствие этого эритроциты приобретают характерную серповидную форму
-
-
Анемия, связанная с этим заболеванием, возникает в результате гемолиза эритроцитов, вызванного их серповидной формой23
-
Гемолитическая анемия у пациентов с СКА создает угрозу тяжелой анемии, если эритропоэз нарушен в результате инфицирования парвовирусом B19, что приводит к следующим нарушениям23 :
-
Апластический криз
-
Резкое снижение гематокрита
-
Ретикулоцитопения
-
Отсутствие клеток-предшественников эритроидного ростка в костном мозге
-
-
Апластический криз при СКА является преходящим и устраняется после гемотрансфузии23
-
Приобретенная апластическая анемия прогрессирует со временем19
-
Единственным методом потенциального излечения тяжелой апластической анемии является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
-
Лечение приобретенной апластической анемии: кому и когда4

Примечание.
АА — апластическая анемия; ТАА — тяжелая апластическая анемия
Адаптировано из: DeZern AE & Brodsky RA. Exp Rev Hematol 2011;4:221; Bacigalupo A & Passweg J et al. Haematol Oncol Clin N Am 2009;23:159; Scheinberg P & Young NS. Blood 2012;120:1185; Young NS et al. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16:S119
Прогноз при апластической анемии
Исходы тяжелой апластической анемии: эволюция со временем
-
Общие показатели выживаемости при трансплантации костного мозга улучшились со временем
-
Успешность трансплантации костного мозга тесно связана с возрастом и типом донора
-
В исследованиях показано, что 5-летняя выживаемость после трансплантации от подобранного донора может достигать25:
-
80–90% у пациентов в возрасте < 20 лет
-
50–70% у пациентов в возрасте 20–40 лет
-
Д~50% у пациентов в возрасте > 40 лет
-
-
После трансплантации от неродственного донора показатели выживаемости менее постоянны и могут быть ниже по сравнению с трансплантацией от подобранного донора (28–94%)26
-
Тем не менее реакция «трансплантат против хозяина» и риск отторжения трансплантата по-прежнему остаются значительными проблемами в лечении пациентов с тяжелой апластической анемией13,19
-
Несмотря на улучшение антибактериальной поддерживающей терапии, 5-летняя выживаемость у пациентов с рефрактерностью к ИСТ по-прежнему составляет < 60%, что указывает на потребность в новых, эффективных методах лечения пациентов, которые могут не соответствовать критериям выполнения трансплантации, но у которых отсутствует ответ на ИСТ27
-
Диагноз часто устанавливается после того, как пациенты обращаются за медицинской помощью по поводу симптомов анемии или кровотечений, которые возникают на фоне нарастания панцитопении и недостаточности ГСК19
Улучшение выживаемости после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Данные Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (EMBT) демонстрируют, что усовершенствование процедур трансплантации со временем привело к улучшению выживаемости независимо от типа донора
Литературные источники:
- Marsh JCW et al. Br J Haematol 2009;147:43.
- Young NS & Maciejewski J. N Eng J Med 1997;336:1365.
- Dokal I & Vulliamy T. Blood Reviews 2008; 22:141.
- Montané E et al. Haematologica 2008;93:518.
- Hamerschlak N et al. Sao Paulo Med J 2005;123:101.
- Issaragrisil S et al. Blood 2006;107:1299.
- Young NS et al. Curr Opin Hematol 2008;15:162.
- DeZern AE & Brodsky RA. Exp Rev Hematol 2011;4:221.
- Адаптировано из Marsh JCW et al. Br J Haematol 2009;147:43; Guinan EC. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:76.
- Alter BP. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007:29.
- Davies JK & Guinan EC. Br J Haematol 2007;136:549; Left figure: Emedical Blogspot. httр://еmediсаlppt.blogspot.co.uk/2011/07/fanconi-anemia.html Right figure: The Geneva Foundation for Medical Education and Research. httр://gfmеr.ch/genetic_diseases_v2/gendis_detail_list.php?cat3=107 (accessed October 2013).
- Young NS. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006;72.
- Brodsky RA & Jones RJ. Lancet 2005;365:1647.
- Lu J et al. Blood 2004;103:4588.
- Marsh JCW et al. Br J Haematol 2009;147:43; Image: httр://соmmons.wikimedia.org/wiki/File:Petechial_rash.JPG (accessed October 2013).
- Pallister CJ & Watson MS. In Haematology. Second edition, 3. 2011.
- Davies JK & Guinan EC. Br J Haematol 2007;136:549.
- Oostercamp HM et al. Br J Haematol 1998;103:315.
- Scheinberg P & Young NS. Blood 2012;120:1185.
- Afable MG et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;90.
- Maciejewski JP & Selleri C. Leukaemia & Lymphoma; 2004:45:433.
- Guinan EC. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011:76.
- Steinberg MH. Scientific World Journal 2008;8:1295.
- Адаптировано из: DeZern AE & Brodsky RA. Exp Rev Hematol 2011;4:221; Bacigalupo A & Passweg J et al. Haematol Oncol Clin N Am 2009;23:159; Scheinberg P Young NS. Blood 2012;120:1185; Young NS et al. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16:S119.
- Gupta V et al. Haematologica 2010;95:2119,
- Peinemann F et al. Haematologica 2009;94:1732.
- Valdez JM et al. Clin Infect Dis 2011;52:726.
- Locasciulli A, et al. Haematologica 2007;92:11.
667425/HEMA/DIG/06.2023/0