Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является значимой медико-социальной проблемой из-за характерного быстрого снижения зрительных функций и резкого ухудшения качества жизни пациентов. Одним из ключевых звеньев патогенеза неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (нВМД) является скопление жидкости в сетчатке. Современные данные свидетельствуют о возможности использования этого симптома в качестве маркера при диагностике, лечении и мониторинге заболевания.

 

Физиологические механизмы функционирования сетчатки в норме

Поддержанию нормальной струтуры и функции сетчатки в дегидратированном состоянии способствует целый ряд физиологических механизмов1. Ведущая роль принадлежит гематоретинальному барьеру (ГРБ) и осмотическому градиенту.

Поступление жидкости в сетчатку контролирует внутренний ГРБ. Структурно он представляет собой плотно соединенные эндотелиальные клетки капилляров, питающих сетчатку, элементы ретинальной нейроглии и мюллеровы клетки. В формировании внутреннего ГРБ также косвенно участвуют перициты и гладкомышечные клетки.

Клетки эндотелия ретинальных капилляров характеризуются отсутствием фенестр, низкой активностью пиноцитоза и способностью образовывать очень плотные межклеточные контакты за счет особых трансмембранных, каркасных и сигнальных белков (окклюдины, семейство клаудинов и др.). Это создает физический барьер высокого сопротивления для воды и растворенных в ней молекул2.

По данным литературы, на сегодняшний день нет исследований кинетических процессов при субмакулярном введении воды и макромолекул у человека — предполагается, что они могут значительно отличаться от таковых в эксперименте1.

Часть жидкости, продуцируемой цилиарным телом, в процессе дренирования в сосуды хориоидальной оболочки проходит через пигментный эпителий сетчатки (ПЭС). Этот процесс подчиняется законам осмоса. Основное значение в поддержании осмотического градиента принадлежит белковым молекулам (в основном гликопротеинам) и гликозаминогликанам интерфоторецепторного матрикса. Концентрация протеинов в сосудистой оболочке гораздо выше, чем в сетчатке и стекловидном теле. Это способствует «транзитному» транспорту жидкости через сетчатку. Белковые молекулы также транспортируются, но не через фенестры, а путем трансцитоза за счет образования кавеол3.

 

Нарушения гидрогомеостаза сетчатки

При некоторых заболеваниях может повышаться количество жидкости в сетчатке, что ведет к отеку макулы и снижению остроты зрения. Среди патофизиологических механизмов повышения проницаемости ГРБ выделяют:

  •  
    нарушение фосфорилирования трансмембранных белков и менее плотные межклеточные контакты;
  •  
    повышение активности трансэндотелиального транспорта;
  •  
    гибель клеток ГРБ (перицитов, эндолиоцитов, макроглии).

В частности, накопление жидкости в сетчатке встречается у пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией (нВМД). Данная форма ответственна за 90% случаев потери зрения при ВМД5. Экссудация при ВМД сопровождается неоангиогенезом хориоидальной оболочки, появлением в мембране Бруха патологических фенестраций, в которые под ПЭС или нейроэпителий прорастают вновь образованные капилляры. Это может сопровождаться отеком сетчатки, отслойкой пигментного и нейроэпителия, появлением точечных кровоизлияний, прогрессирующим снижением зрения и, соответственно, качества жизни пациентов6.

 

Диагностика накопления жидкости в сетчатке

Согласно Консенсусу по визуализации заболеваний сетчатки, в настоящее время для визуализации жидкости в сетчатке рекомендуется мультимодальный подход — использование двух и более технологических систем, дополняющих друг друга.

Для этого проводят офтальмоскопию, флуоресцентную ангиографию, оптическую когерентную томографию (ОКТ), ОКТ-ангио, ангиографию с индоцианином зеленым. Однако ключевым методом первичной диагностики и последующего мониторинга является ОКТ8.

ОКТ позволяет визуализировать:

  •  
    интраретинальную жидкость (ИРЖ) — в виде интраретинальных кист, интраретинального отека, макулярного отека (в т. ч. кистозного), ретинального отека, ретинальных экссудатов, ретинальных геморрагий, интраретинальных геморрагий;
  •  
    субретинальную жидкость (СРЖ) — в виде серозной отслойки сетчатки/макулы, геморрагической отслойки сетчатки/макулы, субретинальных геморрагий или экссудатов;
  •  
    жидкость под ПЭС в виде геморрагий и отслойки пигментного эпителия (рис. 1).

В исследовании CATT (число участников 1105) показано, что у пациентов с нВМД исходно в 82% глаз по ОКТ регистрируется жидкость в фовеолярном центре сетчатки, в 30% жидкость выявляется во всех слоях сетчатки, а жидкость под ПЭС обнаруживается в 49% наблюдений10.

Виды жидкости в сетчатке

Рисунок 1. Виды жидкости в сетчатке27

 

Индикатор активности ВМД

Количество и характер накопления жидкости в сетчатке имеют определяющее значение не только в диагностике нВМД, но и при выборе тактики лечения. Это подкреплено обширной доказательной базой.

Так, в исследовании PrONTO показано, что качественная оценка ОКТ в режиме В-сканирования способствует более эффективному обнаружению жидкости в макуле, чем выжидательная тактика с регистрацией начала изменений остроты зрения11.

Обнаружение жидкости под сетчаткой и ПЭС (СРЖ, жидкость под ПЭС) может рассматриваться как ранний признак активности заболевания (рис. 2)12. Согласно действующим рекомендациям, она считается свидетельством активности хориоидальной неоваскуляризации и служит отправной точкой для принятия решения о начале/возобновлении лечения пациента с влажной ВМД13.

Сетчатка без жидкости

Сетчатка без жидкости

Пациент с активной нВМД

Пациент с активной нВМД

Рисунок 2. ОКТ в норме и при наличии жидкости в сетчатке15

На следующих стадиях заболевания жидкость проникает в сетчатку из субретинальной зоны, где происходит пролиферация хориокапилляров13, а жидкость в сетчатке (например, ИРЖ) вызывает нейросенсорный функциональный дефицит. Он может быть связан с кистозной дегенерацией сетчатки и влечет за собой потерю зрения12,14,15. Учитывая данную последовательность событий, все типы жидкости в сетчатке могут рассматриваться как патологические. Это, в свою очередь, указывает на необходимость применения адекватных терапевтических методик для предотвращения необратимой утраты зрения.

И, напротив, разрешение жидкости коррелирует с улучшением зрения (рис. 3), однако выраженность улучшения варьирует в зависимости от индивидуальных особенностей15,20. Несмотря на вариабельность результатов по остроте зрения, более стабильная толщина сетчатки, отражающая разрешение жидкости и являющаяся индикатором лучшего контроля заболевания, ассоциирована с более оптимальными результатами по остроте зрения10,16.

Количество визитов с отсутствием ИРЖ
Количество визитов с отсутствием СРЖ

Рисунок 3. Положительная корреляция между отсутствием жидкости в сетчатке и улучшением зрения26

 

Морфологические критерии при принятии клинических решений

В многочисленных исследованиях нВМД9,10,16–22 наличие жидкости (в частности, любой ИРЖ или СРЖ, определяемой по результатам ОКТ) являлось ключевым критерием активности заболевания и показанием к терапии.

Рекомендации международных офтальмологических сообществ по проведению повторных инъекций также базируются на наличии жидкости в сетчатке12,23,24.

Исследование фазы IIIb OCTAVE показало необходимость комплексной оценки активности заболевания с учетом морфологических критериев, в частности, при принятии решений об анти-VEGF-терапии. При сравнительном анализе оказалось, что через год терапии более значимое улучшение зрения достигалось у пациентов, которым инъекции проводились на основании не только снижения остроты зрения, но и регистрации признаков морфологической реактивации ВМД (рис. 4)25. Мониторинг наличия жидкости в сетчатке также может служить ориентиром для установления интервалов между инъекциями20.

Исследование OCTAVE

Рисунок 4. Исследование OCTAVE

Принятие решения на основании параметров активности заболевания (функциональные + морфологические исходы) приводит к численно большему повышению максимально корригированной остроты зрения через 12 месяцев терапии по сравнению с пациентами, у которых в качестве критерия использовались только функциональные исходы25.

Таким образом, принятие во внимание такого важного морфологического фактора, как жидкость в сетчатке, позволяет улучшить лечебную тактику при нВМД благодаря возможности более ранней и объективной диагностики и, следовательно, своевременному началу терапии.

 

Источники:

 

  1. Daruich A, Matet A, Moulin A et al. Mechanisms of macular edema: Beyond the surface. Prog Retin Eye Res. 2018 Mar;63:20-68.
  2. Sorrentino, F.S., Allkabes, M., Salsini, G., Bonifazzi, C., Perri, P., 2016. The importance of glial cells in the homeostasis of the retinal microenvironment and their pivotal role in the course of diabetic retinopathy. Life Sci. 162, 54–59.
  3. Nakanishi, M., Grebe, R., Bhutto, I.A., Edwards, M., McLeod, D.S., Lutty, G.A., 2016. Albumen transport to Bruch's membrane and RPE by choriocapillaris caveolae. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 57, 2213–2224.
  4. Klaassen, I., Van Noorden, C.J.F., Schlingemann, R.O., 2013. Molecular basis of the inner blood-retinal barrier and its breakdown in diabetic macular edema and other pathological conditions. Prog. Retin. Eye Res. 34, 19–48.
  5. Королева И.А., Гветадзе А.А., Романова Т.Б. Фармакотерапия ВМД: обзор новых тенденций. РМЖ «Клиническая Офтальмология» №2 от 27.05.2019, стр. 105-109.
  6. Silvester A. Age-related macular degeneration and its effect on quality of life. J R Soc Med. 2009;102(8):310.
  7. Novais EA, et al. Multimodal Imaging in Retinal Disease: A Consensus Definition. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2016;47(3):201-5.
  8. Holz FG et al. Ophthalmology. 2017;124:464-478.
  9. Busbee BG, Ho AC, Brown DM, Heier JS, Suñer IJ, Li Z, Rubio RG, Lai P; HARBOR Study Group. Twelve-month efficacy and safety of 0.5 mg or 2.0 mg ranibizumab in patients with subfoveal neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2013 May;120(5):1046-56.
  10. CATT Research Group. New Engl J Med. 2011;364(2):1897-1908.
  11. Lalwani G et al. Am J Ophthalmol. 2009;148:43-58.
  12. Schmidt-Erfurth U, et al. Ophthalmology. 2015;122:822-32.
  13. Клинические рекомендации. Макулярная дегенерация возрастная. Эл.ресурс [Обращение 17.01.2020].
  14. Waldstein SM, et al. Ophthalmology. 2016;123:1521-1529.
  15. Schmidt-Erfurth U & Waldstein SM. Prog Retin Eye Res. 2016;50:1–24.
  16. IVAN Study Investigators. Ophthalmology. 2012;119:1399-1411.
  17. Kodjikian L, et al. Ophthalmology. 2013;120:2300-2309. 4. Busbee BG, et al. Ophthalmology. 2013;120:1046-1056.
  18. Berg K, et al. Ophthalmology. 2015;122:146-152.
  19. Richard G, et al. Ophthalmology. 2015;122(12):2497-503.
  20. Wykoff CC, et al. Ophthalmology. 2015;122(12):2514-2522.
  21. Kertes PJ, et al. Ophthalmology. 2019;S0161-6420(18)31779-2.
  22. Gillies MC et al. JAMA Ophthalmol, 2019; doi: 10.1001/jamaophthalmol.2018.6776.
  23. Royal College of Ophthalmologists. Age-Related Macular Degeneration: Guidelines for management. 2013.
  24. American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Patterns. 2015.
  25. Staurenghi G, Garweg JG, Gerendas BS, et al. Functional versus functional and anatomical criteria-guided ranibizumab treatment in patients with neovascular age-related macular degeneration — results from the randomized, phase IIIb OCTAVE study. BMC Ophthalmol. 2020;20(18):1–11.
  26. Chakravarthy U, et al. Eye (Lond.) 2020 Feb 17. doi: 10.1038/s41433-020-0799-y. Figures reproduced with the permission of Springer Nature.
  27. Wykoff CC, et al. J Manag Care Spec Pharm. 2018;24(2-a Suppl):S3-S15.

 

536119/VSI/WEB/10.22/0

 

Оцените материал: 
Нет оценок
Офтальмология
Статья
×

Ask Speakers

×

Medical Information Request