Самое масштабное исследование возврата к таргетной терапии у пациентов с меланомой кожи: данные голландского реестра

До недавнего времени данные об эффективности возврата к таргетной терапии (ТТ) у пациентов с прогрессирующей или нерезектабельной меланомой кожи были ограничены отдельными клиническими наблюдениями и небольшими исследованиями^1—5 (самое крупное — 106 пациентов⁴), которые тем не менее демонстрировали достаточно высокую результативность повторного назначения ТТ: частота контроля заболевания (ЧКЗ) от 50% до 100%^1—5, медиана общей выживаемости (мОВ) — до 22,2 месяца¹. В 2024 г. были опубликованы результаты самого масштабного на сегодняшний день исследования в данной области. Были проанализированы данные 468 пациентов из голландского реестра меланомы, получавших повторную ТТ по поводу прогрессирующей или нерезектабельной меланомы кожи в период с 2013 по 2022 гг⁶. Проведенное исследование позволило получить более полные данные об эффективности возврата к ТТ у различных групп пациентов, а также дать ответ на вопрос о том, какие характеристики пациентов могут повлиять на эффективность возврата к ТТ.

Характеристика пациентов

В исследовании были проанализированы данные 468 пациентов.

Пациенты получали ингибиторы BRAF (BRAFi) в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами MEK (MEKi) в следующих последовательностях (первичное назначение ТТ → повторное назначение ТТ)⁶:

• BRAFi+MEKi → BRAFi+MEKi (324 пациента);
• BRAFi → BRAFi+MEKi (65 пациентов);
• BRAFi → BRAFi (63 пациента);
• BRAFi+MEKi → BRAFi (16 пациентов).

Как при первичном, так и при повторном назначении ТТ, лечение чаще всего проводили комбинацией дабрафениб + траметиниб (54,7% и 60,3% соответственно)⁶.

94 пациента до первичного назначения BRAFi±MEKi получали терапию ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКТ)⁶.

Интервал между первой и повторной ТТ составлял не менее 30 дней. В этот период пациентам могло быть назначено другое лечение. 357 (76,3%) пациентов получали в это время ингибиторы ИКТ⁶.

В табл. 1 приведены характеристики пациентов во время первой и повторной ТТ.

Таблица 1. Характеристика пациентов, получавших первую и повторную ТТ⁶.

207441-image-1.png

Во время получения повторной ТТ по ряду показателей состояние пациентов было более тяжелым⁶:

• статус ECOG ≥2 (19,7% против 16,7% при первичном назначении ТТ);
• доля пациентов с метастазами в головной мозг (50,7% против 31,1% при первичном назначении ТТ).

Эффективность таргетной терапии

Медиана времени наблюдения с момента начала повторной ТТ составила 42,6 месяца⁶.

После первичного назначения ТТ у большинства пациентов был получен объективный ответ на лечение: частота объективного ответа (ЧОО) составила 71%, ЧКЗ — 94%. Эффективность возврата к ТТ также была достаточно высокой, несмотря на то что у пациентов, получающих повторную ТТ, функциональное состояние было достоверно тяжелее, а симптомные метастазы в головной мозг, значительно ухудшающие прогноз заболевания, встречались почти в два раза чаще, чем у пациентов, получающих ТТ первый раз⁶. ЧОО составила 43%, ЧКЗ — 62% (табл. 2)⁶.

Медиана выживаемости без прогрессирования (мВБП) после первичного назначения ТТ составила 6,8 месяца, а после возврата к ТТ была несколько ниже — 4,8 месяца. мОВ при первичном и повторном назначении ТТ составила 21,1 месяца и 8,2 месяца соответственно⁶.

Таблица 2. Эффективность первой и повторной ТТ⁶.

207441-image-2.png

Факторы, влияющие на эффективность возврата к таргетной терапии

Авторы исследования провели анализ факторов, влияющих на эффективность возврата к ТТ, и пришли к интересным результатам.

Факторы, влияющие на мВБП

Открыть

На риск прогрессирования влияло больше различных факторов (рис. 1).

Рисунок 1. Влияние различных факторов на риски прогрессирования меланомы при повторной ТТ.

207441-image-3.png

Достоверно более высокий риск прогрессирования при повторном назначении ТТ был связан со следующими факторами⁶:

• высокие уровни ЛДГ (повышение риска прогрессирования на 56% при уровне ЛДГ 1—2 ВГН, на 131% при уровне ЛДГ >2 ВГН);
• прерывание первой ТТ по причине прогрессирования (повышение риска прогрессирования на 80%);
• симптомные метастазы в головной мозг (повышение риска прогрессирования на 44%).

На риск прогрессирования при возврате к ТТ также влиял интервал времени от первой до повторной ТТ. Чем больше был данный интервал, тем меньше был риск прогрессирования:

Интересно, что риск прогрессирования не был связан с ответом пациента на первичное назначение ТТ6. Также не было различий в рисках прогрессирования между пациентами, получавшими ингибиторы ИКТ до повторной ТТ, и теми, кто не получал ингибиторы ИКТ в этот период⁶.

Факторы, влияющие на мОВ

Открыть

Достоверно более высокий риск смерти во время возврата к ТТ был связан с рядом факторов (рис. 2)⁶:

• возраст старше 70 лет (повышение риска смерти на 62%);
• ECOG ≥2 (повышение риска смерти на 49%);
• высокие уровни ЛДГ (повышение риска смерти на 87% при уровне ЛДГ 1—2 ВГН, на 168% при уровне ЛДГ >2 ВГН);
• симптомные метастазы в головной мозг (повышение риска смерти на 53%).

207441-image-4.png

Рисунок 2. Влияние различных факторов на риски смерти при повторном назначении ТТ

Более длительный интервал между первой и повторной ТТ был связан с лучшей общей выживаемостью⁶.

Эффективность возврата к таргетной терапии у пациентов с метастазами в головной мозг

Несмотря на то что метастазы в головной мозг ухудшают прогноз течения меланомы, а также ответ меланомы на повторное назначение ТТ, эффективность возврата к ТТ у данной группы пациентов была достаточно высокая. У пациентов с метастазами в головной мозг ЧОО практически не отличалась от ЧОО в общей когорте пациентов (42% против 43%). мВБП после повторного назначения ТТ составила 4,3 месяца, а мОВ — 6,8 месяца.

Прекращение таргетной терапии по причине токсичности

Интересное наблюдение было связано с частотой прекращения ТТ по причине токсичности. Нежелательные явления послужили причиной прекращения терапии у 78 (16,7%) пациентов, получающих ТТ первый раз, и в полтора раза реже во время возврата к ТТ (у 43 (10,6%) пациентов). Токсичность ≥3 степени также чаще встречалась во время первой ТТ по сравнению с повторной ТТ (21,2% против 10,9%; p <0,001). Возможное объяснение связано с тем, что пациенты, плохо переносившие первую ТТ, могли получать скорректированную дозу BRAFi/MEKi при возврате к лечению⁶.

Выводы

• Опубликованы результаты голландского исследования эффективности возврата к ТТ в самой крупной на сегодняшний день когорте пациентов с метастатической и нерезектабельной меланомой (468 пациентов)⁶.
• Как при первичном, так и при повторном проведении ТТ пациентам чаще всего назначали комбинацию дабрафениб + траметиниб (54,7% и 60,3% соответственно)⁶.
• Несмотря на то что половина пациентов на момент повторной ТТ имела тяжелое функциональное состояние (ECOG ≥1—54,3%) и метастазы в головной мозг (50,7%), эффективность возврата к ТТ оказалась клинически значимой: ЧОО — 43%, ЧКЗ — 62%, мВБП — 4,6 месяца, мОВ — 8,2 месяца⁶.
• Более длительный интервал между первой ТТ и возвратом к ней был связан с лучшей выживаемостью во время повторной ТТ⁶.
• У пациентов с неблагоприятным прогнозом (симптомные метастазы в головной мозг, повышенный уровень ЛДГ, прерывание первой ТТ по причине прогрессирования, ECOG ≥2, возраст старше 70 лет) риск прогрессирования был выше. Однако даже в этой подгруппе сохранялась клиническая эффективность повторной терапии.
• У пациентов с метастазами в головной мозг ЧОО составила 42%, мВБП — 4,3 месяца, мОВ — 6,8 месяца.
• Ответ на первую ТТ, а также назначение ингибиторов ИКТ до повторной ТТ не влияли на ответ или выживаемость во время возврата к ТТ⁶.

Список сокращений

• ВГН — верхняя граница нормы;
• ИКТ — иммунные контрольные точки;
• ЛДГ — лактатдегидрогеназа;
• мВБП — медиана выживаемости без прогрессирования;
• мОВ — медиана общей выживаемости;
• ТТ — таргетная терапия;
• ЧКЗ — частота контроля заболевания;
• ЧОО — частота объективного ответа;
• BRAFi — ингибиторы BRAF;
• MEKi — ингибиторы MEK.

Список литературы

1. Ayala de Miguel P. et al. Retreatment and rechallenge with BRAF/MEK inhibitors in patients with metastatic melanoma: Results from the observational study GEM1801 (ASCO 2023). – 2023. – С. 9547.
2. Schreuer M. et al. Combination of dabrafenib plus trametinib for BRAF and MEK inhibitor pretreated patients with advanced BRAFV600–mutant melanoma: an open–label, single arm, dual–centre, phase 2 clinical trial //The Lancet Oncology. – 2017. – Т. 18. – №. 4. – С. 464–472.
3. Rogiers A., Wolter P., Bechter O. Dabrafenib plus trametinib rechallenge in four melanoma patients who previously progressed on this combination //Melanoma research. – 2017. – Т. 27. – №. 2. – С. 164–167.
4. Valpione S. et al. Rechallenge with BRAF–directed treatment in metastatic melanoma: A multi–institutional retrospective study //European Journal of Cancer. – 2018. – Т. 91. – С. 116–124.
5. Tietze J. K. et al. The efficacy of re–challenge with BRAF inhibitors after previous progression to BRAF inhibitors in melanoma: A retrospective multicenter study //Oncotarget. – 2018. – Т. 9. – №. 76. – С. 34336.
6. Van Not O. J. et al. BRAF/MEK inhibitor rechallenge in advanced melanoma patients //Cancer. – 2024. – Т. 130. – №. 9. – С. 1673-1683.