Развитие таргетной терапии изменило парадигму лечения немелкоклеточного рака легкого.
В связи с ростом числа таргетных методов лечения НМРЛ текущие рекомендации Национальной комплексной онкологической сети (NCCN), а также действующие рекомендации Минздрава РФ советуют проводить комплексное молекулярное генотипирование перед началом терапии первой линии для всех пациентов, у которых впервые диагностирован распространенный и метастатический неплоскоклеточный НМРЛ, для обеспечения возможности проведения персонализированного лечения1,2.

Появление ингибиторов иммунных контрольных точек также повысило значимость молекулярно-генетической диагностики (МГД), поскольку пациенты с терапевтически значимыми геномными изменениями, особенно с мутациями в гене EGFR и транслокацией
гена ALK редко отвечают на иммунотерапию даже при наличии высокой экспрессии PD-L1,
что делает выбор таргетной терапии в случае таких пациентов наиболее предпочтительным3. Все это свидетельствует в пользу того, что наличие результатов МГД до терапии первой линии будет определять выбор оптимальной индивидуальной терапии и, следовательно, будет связано с лучшей выживаемостью.

В исследовании Charu Aggarwal et al., опубликованном в журнале Precision Medicine, впервые проверяется гипотеза о том, что наличие результатов молекулярно-генетической диагностики до начала терапии первой линии связано с увеличением общей выживаемости пациентов4.

Дизайн

Ретроспективное сравнительное когортное исследование реальной клинической практики,
в котором использовались данные электронных медицинских записей (EHR; Epic Systems, Мэдисон, Висконсин), собранных в Университете Пенсильвании. Первичная когорта (N=335) включала вновь диагностированных пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, ранее не получавших лечение, которые совершили не менее двух визитов к врачу в период
с 1 января 2019 по 31 декабря 2020 года.

Далее пациенты были разделены на две группы в зависимости от сроков получения результатов МГД: «доступная» группа включала пациентов с результатами МГД до начала терапии первой линии и «недоступная» группа, включавшая пациентов, у которых не было результатов молекулярного генотипирования до начала терапии первой линии (рис. 1). 

Рис. 1. Схема, иллюстрирующая отбор пациентов, их распределение по когортам и количество обнаруженных клинически значимых мутаций (EGFR, ALK, BRAF, ROS1, MET, RET, NTRK1, 2 и 3, KRAS G12C и ErbB2)

Первичной целью исследования было изучение связи между общей выживаемостью
и наличием/отсутствием результатов молекулярного генотипирования до старта терапии первой линии. Общая выживаемость определялась как время между датой постановки диагноза и датой смерти или цензурированная при последнем наблюдении или прекращении сбора данных (31 декабря 2021 года).

Кроме того, для оценки связи между доступностью и полнотой (комплексное vs неполное) молекулярно-генетического тестирования и ОВ использовалась четырехуровневая категориальная переменная для определения групп пациентов с (1) доступным + комплексным тестированием, (2) недоступным + комплексным тестированием, (3) доступным + неполным тестированием и (4) недоступным + неполным тестированием/отсутствием тестирования.

Комплексное тестирование определялось как наличие результатов тестирования
для 7 клинически значимых генов: EGFR, ALK, BRAF, ROS1, MET, RET и NTRK. Неполное тестирование определялось наличием результатов для ≤6 генов из списка выше. 

Вторичной целью исследования было изучение связи между модальностью тестирования (одновременное тестирование ткани и плазмы крови по сравнению с тестированием только ткани) и доступностью результатов тестирования до начала первой линии терапии.

Результаты

Связь между доступностью результатов тестирования
и общей выживаемостью

В нескорректированном анализе выживаемости с медианой наблюдения 14,2 месяца пациенты в «доступной» группе тестирования имели значительно большую выживаемость по сравнению с «недоступной» группой тестирования:

Медиана ОВ составила 24,6 мес. для доступной группы (95% ДИ: 18,6 – НД) и 6,2 мес. для недоступной группы (95% ДИ: 2,8 - 10,3; log rank P <0,0001) (рис.2).

Рис. 2. Кривая Каплана-Мейера для общей выживаемости в нескорректированном анализе выживаемости.
ОВ на основании наличия результатов тестирования до терапии первой линии.

В скорректированных регрессионных моделях Кокса «доступная» группа также была связана со значительно более длительной медианой ОВ по сравнению с «недоступной» группой тестирования. (ОР = 0,43; 95% ДИ: 0,30 - 0,62; P < 0,0001;) (табл.1).

Табл. 1. Результаты однофакторного, многофакторного регрессионного анализа Кокса для оценки влияния наличия результатов тестирования на медиану ОВ

Поскольку статус ECOG — одна из ключевых переменных, влияющая на общую выживаемость, для оценки чувствительности отношения рисков (ОР) к отсутствию в данных значений статуса ECOG было проведено два дополнительных анализа с учетом (1) только тех пациентов,
для которых ECOG-статус был доступен в течение 90 дней с даты постановки диагноза (n=306)
и (2) пациентов со статусом ECOG, доступным в течение 30 дней с даты постановки диагноза (n=64).

В таблице 1 также показаны результаты анализа полных наблюдений после исключения пациентов с отсутствующим ECOG-статусом. Даже после исключения пациентов
с отсутствующим ECOG статусом, «доступная» группа тестирования по-прежнему связана
с более высокой медианой ОВ, чем «недоступная» группа тестирования.

Связь между доступностью результатов тестирования, полнотой тестирования и общей выживаемостью

Поскольку группы с «доступным» комплексным и «доступным» неполным тестированием показали схожие результаты выживаемости при нескорректированном анализе, далее
эти группы были объединены в единую «доступную» группу тестирования.

На рисунке 3 представлены кривые выживаемости для (1) «доступной» группы тестирования
по сравнению с группами с (2) недоступным + комплексным тестированием и (3) недоступным + неполным тестированием. Между тремя группами наблюдалась значительная разница
в медиане общей выживаемости (log-rank P <0,001), что согласуется с результатом применения скорректированной модели пропорциональных рисков. 

Рис. 3. ОВ на основании полноты тестирования и наличия результатов до терапии первой линии. Нескорректированные кривые выживаемости для «доступной» группы тестирования (как с комплексным, так и неполным тестированием)
по сравнению с «недоступной» группой + комплексным тестированием и «недоступной» группой + неполным тестированием

Связь между наличием результатов тестирования и общей выживаемостью среди пациентов, не получавших таргетную терапию

После поправки на прочие переменные статистически значимого взаимодействия между доступностью результатов тестирования до начала терапии первой линии и использованием таргетной терапии обнаружено не было. 

В подгруппе пациентов, которые не имели клинически значимых мутаций и, следовательно,
не получали таргетную терапию (n=233), пациенты с «доступными» результатами тестирования имели значительно большую выживаемость по сравнению с «недоступной» группой тестирования, с медианой ОВ, равной 18,2 мес. (95% ДИ: 13,4–24,6) по сравнению с 5,4 мес.
(95% ДИ: 2,8 до 9,2; log-rank P <0,0001). После поправки на другие переменные среди пациентов, не получавших таргетную терапию, «доступная» группа по-прежнему демонстрировала значительно более длительную выживаемость по сравнению с «недоступной» группой тестирования (ОР 0,46; 95% ДИ: 0,32–0,68; P <0,0001).

Связь между модальностью теста и доступностью результатов теста
до терапии первой линии

После поправки на прочие переменные одновременное тестирование тканей и плазмы крови было связано со значительно более высокими шансами получения результатов теста до начала терапии первой линии по сравнению с тестированием только тканей (скорректированное отношение шансов 2,06; 95% ДИ: 1,09–3,90; P=0,026).

Основные ограничения настоящего исследования

Настоящие результаты имеют ряд ограничений, связанных с ретроспективным наблюдательным характером исследования. Медиана общей выживаемости в «недоступной» группе тестирования оказалась ниже ожидаемой, что может быть связано с влиянием других факторов, таких как необходимость быстрого начала терапии из-за быстрого ухудшения клинического статуса пациента, что подразумевает необходимость лечения эмпирически,
не дожидаясь результатов исследования биомаркеров. Кроме того, в «недоступной» группе тестирования было больше пациентов со статусом ECOG=2, что также могло способствовать худшей выживаемости. 

Тем не менее, после учета различий в ECOG-статусе между «доступной» и «недоступной» группами с помощью модели пропорциональных рисков значимое существенное различие
в медиане общей выживаемости между исследуемыми группами сохранялось.

Выводы

202561-image-6.png

Среди пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ в реальной когорте наличие результатов молекулярного генотипирования до начала терапии первой линии было связано со значительно лучшей общей выживаемостью, а одновременное тестирование образцов ткани и плазмы крови было связано с более высокой вероятностью получения результатов теста
до начала терапии первой линии.

Полученные результаты подчеркивают особую важность готовности результатов молекулярного тестирования
до старта терапии первой линии. 

Источники

  1. Клинические рекомендации Минздрава. Немелкоклеточный рак легкого. 2022.
  2. NCCN Guidelines. Non-small cell lung cancer. Version 3.2023.
  3. Lisberg A, Cummings A, Goldman JW, et al: A phase II study of pembrolizumab in EGFR-mutant, PD-L11, tyrosine kinase inhibitor naive patients with advanced NSCLC. J Thorac Oncol 13: 1138-1145, 2018.
  4. Aggarwal C, Marmarelis ME, Hwang WT, et al. Association Between Availability of Molecular Genotyping Results and Overall Survival in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. JCO Precis Oncol. 2023;7:e2300191. doi:10.1200/PO.23.00191.

755467/ONCO/DIG/12.23/0

Оцените материал: 
Нет оценок
Онкология
Немелкоклеточный рак легкого
×

Ask Speakers

×

Medical Information Request