Как выбрать комбинацию ингибиторов BRAF и MEK для лечения пациента с метастатической меланомой? Фокусируемся на безопасности

Оглавление

Общая частота НЯ

Комбинированное применение ингибиторов BRAF и MEK на сегодняшний день является одним из стандартов лечения метастатической меланомы с подтвержденной мутацией в гене BRAF.

В клинической практике используют три комбинации ингибиторов BRAF и MEK [1]:

Несмотря на большое количество проведенных исследований, в настоящее время в распоряжении врачей не имеется данных по эффективности, которые убедительно доказывали бы преимущество одной из комбинаций над другими [2–4]. При этом, принимая решение о назначении комбинации для лечения меланомы, нужно на что-то ориентироваться, например на профиль безопасности.

В 2023 году итальянскими исследователями были опубликованы результаты масштабного метаанализа* нежелательных явлений (НЯ), связанных с применением ингибиторов BRAF и MEK в виде монотерапии и в составе комбинаций [5]. Мы рассматриваем часть данных метаанализа, связанных с оценкой безопасности только комбинированного применения ингибиторов BRAF и MEK.

Общая частота НЯ [5]

Как показал метаанализ, у большинства пациентов с метастатической меланомой, получавших терапию ингибиторами BRAF и MEK, развивались НЯ разной степени (1−5 степень тяжести). При приеме комбинации дабрафениб + траметиниб НЯ (как суммарно любой степени тяжести, так и отдельно 3−5 степени тяжести) развивались реже, чем при приеме двух других комбинаций (вемурафениб + кобиметиниб и энкорафениб + биниметиниб).

Токсичность комбинаций ингибиторов BRAF и MEK в отношении определенных органов и тканей [5]

Различные комбинации ингибиторов BRAF и MEK демонстрировали сопоставимый спектр токсичности при анализе системных побочных эффектов. Ряд НЯ 3−5 степени тяжести возникал с близкой частотой у пациентов, получающих лечение разными комбинациями: анемия (5−6%), астения (3%), снижение фракции выброса (2−3%) и головная боль (1−2%).

Одновременно с этим метаанализ выявил существенную разницу между показателями частоты НЯ 3−5 степени тяжести, направленных на конкретные органы или ткани. Оценка такой токсичности особенно важна при планировании терапии у пациентов с хроническими заболеваниями.

Артралгия 3–5 степени [5]

Согласно данным метаанализа, частота развития артралгии 3–5 степени тяжести при приеме комбинации вемурафениб + кобиметиниб была в 4 раза выше, чем при приеме других комбинаций.

Рисунок 1. Частота развития артралгии 3–5 степени тяжести у пациентов с метастатической меланомой при приеме комбинации ингибиторов BRAF и MEK

Исходя из этого, при лечении пациентов с сопутствующими заболеваниями суставов или ревматоидными заболеваниями предпочтительными комбинациями могут являться дабрафениб + траметиниб или энкорафениб + биниметиниб.

Артериальная гипертензия 3−5 степени [5]

У пациентов, принимавших комбинацию вемурафениб + кобиметиниб, артериальная гипертензия 3–5 степени тяжести развивалась в 1,3 раза чаще, чем у пациентов, принимавших другие комбинации ингибиторов BRAF и MEK.

Рисунок 2. Частота развития артериальной гипертензии 3–5 степени тяжести у пациентов с метастатической меланомой при приеме комбинации ингибиторов BRAF и MEK

Это означает, что при лечении пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, а особенно пациентов с предрасположенностью к развитию артериальной гипертензии, желательно избегать назначения комбинации вемурафениб + кобиметиниб и при возможности выбрать другую комбинацию.

Побочные явления со стороны ЖКТ 3–5 степени [5]

Распространенными НЯ со стороны ЖКТ при приеме ингибиторов BRAF и MEK являются рвота и диарея. Частота развития рвоты 3–5 степени тяжести была сопоставима для всех трех комбинаций и составляла 2%. Диарея 3–5 степени тяжести реже всего развивалась при приеме комбинации дабрафениб + траметиниб (у 1% пациентов). Исходя из этого, для лечения пациентов с хроническими заболеваниями ЖКТ предпочтительной может являться комбинация дабрафениб + траметиниб.

Рисунок 3. Частота развития диареи 3–5 степени тяжести у пациентов с метастатической меланомой при приеме комбинации ингибиторов BRAF и MEK

Гепатотоксичность 3–5 степени [5]

Метаанализ показал, что комбинация вемурафениб + кобиметиниб вызывает повышение уровня печеночных трансаминаз 3–5 степени у 10% пациентов. Это свидетельствует о достаточно сильном цитотоксическом действии на клетки печени. Реже всего данное НЯ регистрируется при приеме комбинации дабрафениб + траметиниб — лишь у 4% пациентов, что может повлиять на выбор в ее пользу у пациентов с патологией печени.

Рисунок 4. Частота повышения уровня печеночных трансаминаз 3–5 степени у пациентов с метастатической меланомой при приеме комбинации ингибиторов BRAF и MEK

Учитывая высокую частоту сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний ЖКТ и печени в общей популяции, при выборе терапии стоит основываться не только на показателях эффективности, но и обращать внимание на переносимость терапии. Из всех трех вариантов комбинаций ингибиторов BRAF и MEK при приеме комбинации дабрафениб + траметиниб наблюдается более низкая частота развития НЯ 3–5 степени тяжести, направленных на определенные органы и системы, что делает ее более предпочтительной опцией для лечения пациентов с метастатической меланомой, особенно с сопутствующими хроническими заболеваниями.

Отличия профиля безопасности комбинации дабрафениб + траметиниб от других комбинаций ингибиторов BRAF и MEK [5]

Примечание.

* В метаанализ включают результаты нескольких исследований, соответствующих определенным условиям (пациенты с сопоставимыми критериями включения, сопоставимые дизайны исследования, одинаковые конечные точки оценки безопасности и эффективности и т. д.). Это позволяет объединить и переоценить результаты включенных исследований с использованием статистических методов и получить достоверные средние результаты по бsольшому объему данных. Метаанализ имеет наивысший уровень доказательности результатов. В описываемом метаанализе итальянские ученые оценили нежелательные явления в исследованиях ингибиторов BRAF и MEK и получили достоверные, статистически значимые сравнительные результаты по их безопасности.

Источники:

1. Строяковский Д.Л., Абдулоева Н.Х., Демидов Л.В., Жукова Н.В., Новик А.В., Орлова К.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2022 (том 12). 287–30.
2. Robert C. et al. Five-year outcomes with dabrafenib plus trametinib in metastatic melanoma //New England Journal of Medicine. – 2019. – Т. 381. – №. 7. – С. 626-636.
3. Ascierto P.A. et al. 5-year outcomes with cobimetinib plus vemurafenib in BRAF V600 mutation–positive advanced melanoma: extended follow-up of the coBRIM study //Clinical Cancer Research. – 2021. – Т. 27. – №. 19. – С. 5225-5235.
4. Dummer R. et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial //The Lancet Oncology. – 2018. – Т. 19. – №. 5. – С. 603-615.
5. Garutti M., Bergnach M., Polesel J., Palmero L., Pizzichetta M.A., Puglisi F. BRAF and MEK Inhibitors and Their Toxicities: A Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2022 Dec 26;15(1):141. doi: 10.3390/cancers15010141. PMID: 36612138; PMCID: PMC9818023.