Новые возможности терапии вторично-прогрессирующего рассеянного склероза*

Рассеянный склероз — хроническое прогрессирующее аутоиммунное заболевание центральной нервной системы. Прогрессирование рассеянного склероза сопровождается нарастанием неврологической симптоматики, которое оценивается по шкале инвалидизации EDSS.

Скачать PDF (31,2 Мб)

Новые возможности терапии вторично-прогрессирующего рассеянного склероза*

При этом ВПРС характеризуется нарастанием симптоматики (не менее полугода) без чётких периодов улучшения или стабилизации процесса. Прогрессирование сопровождается обострениями, но может быть и без них¹.

Патофизиология рассеянного склероза

Существует несколько механизмов, которые приводят к прогрессированию РС:

• продолжительная активация клеток микроглии,
• нарушение структуры митохондрий аксонов,
• хронические повреждения, обусловленные окислительными процессами,
• демиелинизация с последующей утратой функционального равновесия,
• гипоксия в демиелинизированных аксонах вследствие дефицита энергии 2-4.

В большинстве случаев активные воспалительные очаги обнаруживаются при ремиттирующем рассеянном склерозе (РРС) и раннем ВПРС. На поздних стадиях последнего на фоне продолжающегося повреждения аксонов преобладают неактивные очаги⁵.

В отличие от РРС и ППРС, при ВПРС чаще встречаются корковые и менингеальные очаги воспаления^{6, 7}, которые развиваются вне зависимости от активности воспаления в нервной ткани. Причём при прогрессирующем типе течения РС, в отличие от РРС, наблюдается преимущественно диффузное поражение тканей головного мозга.

По результатам недавно проведённого исследования установлено, что в 11-34% случаев прогрессирования наблюдался регресс инвалидности после обострения в течение 5 лет РС⁹.

В течении рассеянного склероза (РС) всегда существует высокий риск перехода во вторично-прогрессирующий РС. Актуальной остаётся проблема поиска эффективной терапии, замедляющей прогрессирование ВПРС и тормозящей инвалидизацию. До последнего времени не было эффективных лекарственных препаратов, которые смогли бы оказать влияние на течение ВПРС.

Последние 20 лет в практической неврологии появились препараты, которые снижают возможность появления активных воспалительных очагов в ЦНС, меняющих течение РС (ПИТРС) и обострений РРС. Однако до недавнего времени не существовало лечения, замедляющего прогрессирование болезни и стимулирующего эндогенную регенерацию при прогрессировании РС¹⁰.

Виды и актуальные проблемы терапии РС

Несмотря на применение различных подходов, терапия РС сопровождается серьёзными побочными явлениями и осложнениями. Но при назначении лекарственных препаратов требуется взвешенный подход, соотношение риска и пользы. Например, митоксантрон обладает кардиотоксическим действием и вызывает другие нежелательные явления.

Назначение пероральных и инъекционных ПИТРС ходячим пациентам без признаков обострений и признаков активности, подтверждённых МРТ, не тормозит прогрессирование инвалидизации¹³. В одном из последних исследований установлено, что даже при своевременном назначении ПИТРС (интерферон бета) у 1/3 больных развивается ВПРС¹⁴.

Поэтому уже много лет исследователи продолжают поиск маркеров — иммунологических, радиологических, биохимических, позволивших бы вовремя диагностировать начало фазы вторичного прогрессирования РС¹⁵.

В какой-то момент таким образом было обнаружено, что при утяжелении заболевания и переходе РРС к прогрессирующему течению в сером веществе головного мозга фиксируется снижение скорости метаболизма глюкозы в суплементарной и премоторной коре доминирующего полушария.

При прогрессировании РС компенсаторно развивается реорганизация коры и серого вещества мозга подкоркового серого вещества. Нарушение реорганизации коры и подкоркового серого вещества головного мозга, по мнению исследователей, может быть связано с появлением атрофии таламусов и других подкорковых структур¹⁶. Но надёжных маркеров, подтверждающих вторичное прогрессирование РС, до сих пор не было найдено.

Поиск новых методов лечения

В качестве перспективы в лечении прогрессирующего РС можно рассматривать сипонимод – новый препарат с нейропротективным и протчивовоспалительным действием.

Механизм действия препарата отличается от финголимода, действующий как агонист четырёх из пяти S1P-рецепторов17. Так, сипонимод — мощный избирательный агонист 1-го и 5-го типов рецепторов. При этом для перехода в активную форму не нуждается в фосфорилировании in vivo.

Молекулы сипонимода связываются с S1P-рецепторами первого типа в лимфоузлах in vivo, что нарушает перемещение лимфоцитов из лимфоузлов в кровеносное русло18. В результате сипонимод уменьшает аутоиммунную воспалительную реакцию в тканях мозга путём снижения количества активных лимфоцитов и предотвращения их проникновения через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Одновременно с этим сипонимод проходит через ГЭБ, связывается с S1P-рецепторами 1-го типа на астроцитах, S1P-рецепторами 5-го типа на олигодендроцитах19 и стимулирует активность микроглии. Доказано, что такая стимуляция оказывает нейропротективное действие на животных моделях РС²⁰.

Что касается фармакокинетики препарата, период полувыведения сипонимода составляет 30 ч., в отличие от финголимода, у которого период полувыведения 200 ч., поэтому его эффекты, в том числе побочные, после отмены заканчиваются раньше.

Сипонимод оказывает терапевтическое действие, не вызывая побочных эффектов, связанных с влиянием S1P-рецепторов 3-го типа (артериальная гипертензия вследствие повышения сосудистого тонуса). Признаки хронотропного действия (брадикардия, нарушение сердечной проводимости) нивелируются благодаря тщательному подбору дозы препарата, о чём свидетельствуют результаты исследования с подбором доз²¹. Идентичные данные получены после пропуска приёма сипонимода или перерыва в терапии²². Сипонимод рекомендован для монотерапии при приёме per os 1 раз в день.

В группе больных РС, получавших сипонимод, в сравнении с группой плацебо, отмечено:

• уменьшение риска 3 мес. ППИ на 21%,
• отсутствие существенного влияния на ухудшение показателей ходьбы в 20% по 25-WFT,
• Меньший объём активных очагов на Т2-ВИ на 12-й и 24-й мес. Исследования по сравнению с группой плацебо (на 613 и 778 мл соответственно, p=0,0001),
• уменьшение риска ППИ за 6 месяцев на 26%,
• снижение СЧО на 55%,
• замедление темпа атрофии головного мозга (на 12-м и 24-м мес. – 0,15%, p=0,0002),
• снижение количества контрастного вещества Т1-очагов в головном мозге на МРТ (у 89% и 67% пациентов соответственно). Оценка результатов была представлена L.Kappos и соавт24.

Установлено, что сипонимод не оказывает существенного влияния на итоговые данные 25-FWT, что может объясняться относительной нестабильностью показателей теста, невысоким ресурсом для стабилизации или улучшения функции нижних конечностей при прогрессировании РС. Требуется более длительное время для наблюдения за медикаментозным улучшением, чем предусматривает исследование^25.

• Частотность НЯ при приёме плацебо — 82%, сипонимода — 89%, чаще в виде артериальной гипертензии и побочных эффектов, связанных с нарушением функции печени (повышение уровня печёночных ферментов, билирубина).
• Количество пациентов с инфекционными заболеваниями в двух группах было соизмеримо. При приёме сипонимода чаще отмечались инфекционные заболевания верхних дыхательных путей. Количество герпетических инфекций и инфекций, вызванных вирусом варицелла-зостер, было несущественным в обеих группах.
• Отсутствие повышенного риска развития злокачественных новообразований.

Основанием для подтверждения диагноза ВПРС была прогрессирующая инвалидизация на протяжении не менее 6 месяцев при отсутствии обострений или независимо от них. С целью снижения риска побочных эффектов (брадикардия) подбор дозы сипонимода проводился на протяжении 6 дней. В дальнейшем пациенты получали на протяжении всего исследования:

group-80-1-768x112.png

Базовая часть исследования EXPAND составляла 3 года, а c периодом продолжения лечения – 7 лет. МРТ головного мозга проводилось в начале исследования, затем – ежегодно. Анализ данных МРТ проводился централизовано независимыми нейрорадиологами, которые не имели доступа к клиническим данным.

Изучение безопасности, регистрирование НЯ должны проводиться не только в период исследования, но и на всём протяжении применения любого ПИТРС на практике26. Это позволит разработать эффективный алгоритм действий, предупреждающий возможные риски при терапии ПИТРС в долгосрочной перспективе.

Так, сипонимод снижает количество циркулирующих лимфоцитов, а также обладает высокой степенью комплиментарности к S1P-рецепторам 1-го и 5-го типов. Эти рецепторы принимают активное участие в нейровоспалении в ЦНС, индуцируют нейродегенерацию при РС и расположены на микроглии, астроцитах, олигодендроцитах. Вероятно, что снижение прогрессирующей инвалидизации и нейропротективный эффект сипонимода связаны с его центральным эффектом при стимуляции S1P-рецепторов 5-го типа, находящихся на клетках глии²⁷.

При дополнительном изучении итогов исследования EXPAND выявлено положительное влияние сипонимода на когнитивные функции. Особенно значимые изменения отмечены у пациентов, принимавших препарат на ранней стадии заболевания. Эти положительные изменения замечены в период основного курса, а также в продолженном наблюдении³⁰.

Заключение

На основании изложенной информации можно сделать вывод, что терапия на раннем этапе ВПРС с обострениями³¹ улучшает прогноз заболевания и уменьшает вероятность прогрессирования инвалидизации. Это соответствует выводам EXPAND, в которых зафиксирована меньшая результативность сипонимода при увеличении возраста больных, продолжительности болезни, инвалидизации при начале терапии и снижении активности процесса²⁴. При этом оценка состояния по EDSS для подтверждения прогрессирования инвалидизации должна проводиться регулярно.

При развитии ВПРС у больных РРС отмечается стабильное увеличение балла EDSS вне обострений, что является сигналом для смены терапии ПИТРС в срок от полугода с начала прогрессирования.