Последние годы ознаменовались многочисленными разработками и изменениями в схемах терапии с диагнозом иммунная тромбоцитопения (ИТП). Данный обзор представляет собой важные обновления Международного консенсусного отчета, опубликованного в 2010 году1.
Методы
Было выполнено критическое ревью с целью идентификации всех значимых статей, опубликованных в период с 2009 по 2018 год. Группа экспертов провела поиск и градацию найденных исследований и сформулировала свежий вариант консенсусных рекомендаций, основанный на новых данных2.
Последняя версия этого документа содержит рекомендации по диагностике и лечению ИТП у взрослых и детей, а также во время беременности. В рабочую группу входили 3 детских гематолога, 18 взрослых гематологов и 2 специалиста с опытом ведения беременности при гематологических нарушениях.
Поскольку в обсуждениях принимал участие эксперт из службы помощи пациентам, представляющий их мнения, он оказал помощь в подготовке раздела, который посвящен качеству жизни при ИТП. Дополнительно был включен представитель пациентов.
Поиск новых статей проводился с применением следующих запросов:
-
клиническое исследование;
-
клиническое исследование III фазы;
-
клиническое исследование IV фазы;
-
сравнительное исследование;
-
контролируемое клиническое исследование;
-
многоцентровое исследование;
-
наблюдательное исследование;
-
прагматическое клиническое исследование;
-
рандомизированное контролируемое клиническое исследование.
Все специалисты рабочей группы участвовали в поиске и отборе публикаций, определяя уровень доказательности данных. Были выделены следующие классы рекомендаций:
-
Класс А, требующий наличия результатов одного или нескольких рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) в дополнение к другим публикациям приемлемого общего качества и согласованности в отношении специфичности (уровни доказательности Ia, Ib);
-
Класс B, требующий наличия результатов клинических исследований с надлежащим дизайном и не требующий результатов рандомизированных клинических исследований по предмету рекомендации (уровни доказательности IIa, IIb, III);
-
Класс C, требующий наличия данных отчетов или официальных позиций экспертных комиссий и (или) клинического опыта признанных авторитетов.
Уровни доказательности данных
Уровень доказательности | Определение |
Ia | Результаты мета-анализа РКИ |
Ib | Данные одного или нескольких РКИ |
IIa | Данные одного или нескольких контролируемых нерандомизированных исследований с надлежащим дизайном |
IIb | Данные одного или нескольких квазиэкспериментальных исследований другого типа с надлежащим дизайном* |
III | Данные неэкспериментальных описательных исследований с надлежащим дизайном, таких как сравнительные исследования, корреляционные исследования и исследования серии случаев |
IV | Данные из отчетов или официальных позиций экспертных комиссий и (или) клинический опыт признанных авторитетов |
* Ситуации, в которых результат применения изобретения не поддается контролю исследователей, но может быть оценен.
Уровень доказательности
Класс рекомендации | Определение | Уровень доказательности |
A | Наличие результатов одного или нескольких РКИ в дополнение к публикациям приемлемого общего качества и согласованность в отношении специфичности рекомендации | Уровни доказательности Ia, Ib |
B | Наличие результатов клинических исследований с надлежащим дизайном, но не результатов рандомизированных клинических исследований по предмету рекомендации | Уровни доказательности IIa, IIb, III |
С | Наличие данных отчетов или официальных позиций экспертных комиссий и (или) клинического опыта признанных авторитетов. Данные напрямую применимых клинических исследований надлежащего качества должны отсутствовать | Уровень доказательности IV |
Поскольку новые методы лечения ИТП разрабатываются все быстрее, руководящей группой консенсусного отчета было принято решение оценивать потребность в обновлении ежегодно.
Тактика диагностического обследования пациентов с подозрением на ИТП
В обновлениях рекомендаций по диагностике первичной ИТП у детей и взрослых говорится, что первичный диагноз должен основываться на данных полного анамнеза, результатов физикального обследования, общего анализа крови и экспертной оценки мазка периферической крови (рекомендация класса C).
-
Согласно данным, если имеется изолированная тромбоцитопения, и отсутствуют отклонения результатов физикального обследования или исследования мазка крови, то исследование костного мозга не требуется (рекомендация класса B), независимо от того, рекомендуется лечение или нет.
-
Количественное определение иммуноглобулинов (Ig) показано для исключения синдрома иммунодефицита (уровень доказательности IV; рекомендация класса C) или до ВВИГ. У детей уровень Ig можно измерять в начале лечения и необходимо измерять при стойком и хроническом течении ИТП в рамках переоценки состояния.
«Золотой стандарт» диагностики отсутствует. Ответ на специальную терапию ИТП (например, ВВИГ, в/в анти-D-Ig (анти-D) и стероиды) подтверждает диагноз, но не исключает вторичную ИТП, так как многие вторичные ИТП отвечают на ВВИГ.
Но также необходимо помнить, что пациентам с ИТП кортикостероидная терапия (например, при сахарном диабете) противопоказана или должна проводиться с осторожностью.
Анамнез пациента
При физикальном осмотре необходимо помнить, что результаты должны быть в норме, кроме признаков кровотечения, а умеренная или массивная спленомегалия может указывать на другую причину тромбоцитопении.
Если необходимо исследование костного мозга, то оно должно включать в себя оценки методами, которые помогают отличить ИТП от лимфопролиферативных расстройств, миелодиспластического синдрома и первичных заболеваний костного мозга3:
-
аспирация;
-
биопсия;
-
проточная цитометрия;
-
цитогенетический анализ.
У пожилых пациентов и пациентов без ответа на кортикостероиды или ВВИГ следует применять методы секвенирования следующего поколения (ССП) для оценки генов, связанных со злокачественным клоном.
Примерно у трети пациентов с ИТП наблюдается повышенное содержание ретикулина в костном мозге. Однако это отклонение не связано с тяжестью заболевания, клиническими проявлениями или сопутствующими заболеваниями.
Прямой антиглобулиновый тест (ПАГТ) (прямая проба Кумбса) положителен примерно у 20 % пациентов с ИТП4.
Определение антител к тромбоцитам: тест на гликопротеин-специфические антитела. Исследования на тромбоцитарные IgG нецелесообразны, так как они повышены при иммунной и неиммунной тромбоцитопении (уровень доказательности IV).
ИТП у взрослых
Спленэктомия теперь рекомендуется только после неэффективности лекарственной терапии и с учетом возраста и сопутствующих заболеваний пациента. Выделяют следующие категории лечения:
-
начальная терапия;
-
последующая терапия;
-
терапия пациентов с неуспешным предшествующим лечение.
Факторы, влияющие на выбор лечения при ИТП у взрослых:
-
интенсивность кровотечения;
-
возраст;
-
наличие сопутствующих заболеваний, предрасполагающих к кровотечению;
-
осложнения специфической терапии;
-
активность и образ жизни;
-
усталость;
-
переносимость побочных эффектов;
-
потребность во вмешательствах с риском кровотечений;
-
доступность лечения;
-
ожидания пациента;
-
беспокойство и тревожность пациента;
-
потребность пациента в приеме других лекарств, которые связаны с риском кровотечения.
Кортикостероиды остаются стандартом для начала терапии пациентов с впервые выявленной ИТП и должны применяться ограниченный период времени.
Несмотря на предположение консенсусной группы о том, что у некоторых пациентов тромбоцитарный ответ поддерживался при применении преднизона или преднизолона в суточной дозе ≤5 мг, побочные эффекты кортикостероидов перевешивают их пользу в долгосрочном плане1.
Консенсусные рекомендации по целевому содержанию тромбоцитов для хирургического лечения или лекарственной терапии у взрослых людей
Тип хирургического вмешательства | Целевое содержание тромбоцитов, ×109/л |
Санация ротовой полости (удаление налета, глубокая очистка) | От ≥20 до 30 |
Простая экстракция | ≥30 |
Сложная экстракция | ≥50 |
Местная анестезия в стоматологии | ≥30 |
Малое хирургическое вмешательство* | ≥50 |
Большое хирургическое вмешательство | ≥80 |
Большое нейрохирургическое вмешательство | ≥100 |
Спленэктомия | См. «Последующая терапия: хирургическое лечение» |
Акушерство и гинекология | См. «Тромбоцитопения, развивающаяся во время беременности» |
Монотерапия антитромбоцитарным препаратом или антикоагулянтом (то есть, 1 антитромбоцитарный препарат, варфарин или ТОА) | От ≥30 до 50 |
Двойная антитромбоцитарная или антикоагулянтная терапия (то есть, 2 антитромбоцитарных препарата или 1 антитромбоцитарный препарат и варфарин или ТОА) | От ≥50 до 70 |
Уровень доказательности IV. Взрослых пациентов с ИТП относят к группе с «обычным» риском кровотечения во время хирургического вмешательства. Таргетное содержание тромбоцитов зависит от клинической ситуации, срочности вмешательства и потребности в нем. ТОА — таргетные оральные антикоагулянты. * Риск кровотечения не характерен для операций по удалению катаракты лазерным методом.
Неотложная терапия
Определение угрожающего жизни кровотечения
Неотложное лечение требуется пациентам с признаками тяжелого кровотечения, особенно с содержанием тромбоцитов ≤20 × 109/л50.
Определение тяжести кровотечения является по большей части субъективной оценкой клинициста, однако в качестве общего руководства может применяться стандартный инструмент оценки кровотечений. Например, Khellaf и соавт. использовали очень простую шкалу, основанную на субъективной оценке начальных внешних признаков кровотечения с целью выбора лечения (только кортикостероиды или кортикостероиды и ВВИГ)5.
Международная рабочая группа (IWG) предложила использовать более сложный стандартный инструмент оценки кровотечений из 3 компонентов (кожа, видимые слизистые, орган), каждый из которых оценивается по самому тяжелому признаку6.
Варианты последующей терапии для взрослых пациентов со стойкой и хронической ИТП
Если у небольшого количества пациентов ремиссия поддерживается на фоне приема низких суточных доз стероидов (≤2,5 – 5 мг преднизона) на протяжении длительного периода без значимых побочных эффектов, большинству других пациентов последующая терапия показана.
Вероятно, наиболее постоянной и распространенной ошибкой в ведении пациентов с ИТП является чрезмерное употребление стероидов и зависимость от них. В исследованиях, проведенных на сегодняшний день, не было установлено верной последовательности вариантов последующей терапии. В связи с этим рабочая группа представила следующие консенсусные рекомендации.
-
Спленэктомию следует по возможности проводить не ранее чем через год после начала лекарственной терапии в ожидании ремиссии7,8.
-
Выбор последующей терапии врачами должен быть основан на характеристиках пациента (анамнез кровотечений, сопутствующие заболевания и приверженность к терапии), предпочтениях пациента и доступности лекарственных препаратов.
-
Согласно данному консенсусу, ремиссию устанавливают при содержании тромбоцитов ≥30 × 109/л в отсутствии специфической терапии ИТП.
Последующая терапия: медикаментозное лечение
Определение угрожающего жизни кровотечения
При применении аТПО-р (элтромбопаг, аватромбопаг, ромиплостим) регистрируют высокий ответ (>60%) у пациентов, которым проводилась и не проводилась спленэктомия (рекомендация класса А, уровень доказательности Ib). Ответ на длительную терапию аТПО-р сохраняется в течение 6 – 8 лет9 и часто является основанием для снижения дозы или отмены другой терапии, проводимой по поводу ИТП. Отмена лечения ведет к возврату тромбоцитопении в большинстве случаев, но некоторые пациенты (10 – 30%) достигают длительного ответа после снижения дозы и отмены аТПО-р.
В одном исследовании на фоне применения элтромбопага был зарегистрирован полный ответ у 201 из 260 пациентов (уровень доказательности III)10. 80 из них прекратили лечение, а у 26 из 49 подлежащих оценке пациентов (53 %) ответ поддерживался на протяжении 6 и более месяцев. Пациенты имели средний период времени с момента постановки диагноза ИТП 46,5 месяца (медиана), ранее прошли 4 варианта терапии (медиана), а 42 % перенесли спленэктомию10.
Последующая терапия: хирургическое лечение
Пациентов необходимо проинформировать об отдаленных рисках спленэктомии (повышенная частота тромбозов, инфекций и злокачественных новообразований) и мерах, направленных на сведение этих осложнений к минимуму (рекомендация класса C).
Осложнения
После спленэктомии повышен риск тромбоэмболий и инфекций (например, пневмонии, менингита и септицемии)11-13. Эти явления варьируют по тяжести от легко устранимых до угрожающих жизни; они могут развиваться в течение нескольких дней после операции и после более продолжительного периода наблюдения. Установлено, что пациенты 60 лет и старше имеют значимо более высокую частоту осложнений14.
Обновления в лечении взрослых пациентов с неуспешностью разных вариантов терапии
Смена аТПО-р
Новые данные показали, что переход с одного аТПО-р на другой, а также последовательная терапия благоприятно влияют на ответ и переносимость терапии (уровни доказательности IIb, III)15-17. Смена терапии эффективна у 50—80 % пациентов, ведет к устранению колебания содержания тромбоцитов у 54 % пациентов и разрешению НЯ у всех пациентов (уровень доказательности IIb)15.
В другом исследовании было показано, что переход с ромиплостима на элтромбопаг приводил к ответу у всех пациентов, однако после перехода с элтромбопага на ромиплостим ответ наблюдался у 66 % пациентов, если смена терапии предпринималась вследствие неэффективности первого варианта терапии.
Если смена терапии была связана с побочными эффектами или личными предпочтениями, то ответ наблюдался у всех пациентов (уровень доказательности III)17.
Качество жизни взрослых пациентов с ИТП
Пациенты с ответом на лечение имеют более высокое качество жизни, связанное со здоровьем (КЖСЗ), а пациенты с ответом на аТПО-р достигают более высокого улучшения, по сравнению с пациентами с ответом на другие варианты терапии (уровни доказательности Ib, III).
Список литературы:
- Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010;115(2):168-186.
- Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A, Solberg L Jr, Crowther MA; American Society of Hematology. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011;117(16):4190-4207.
- Mittal S, Blaylock MG, Culligan DJ, Barker RN, Vickers MA. A high rate of CLL phenotype lymphocytes in autoimmune hemolytic anemia and immune thrombocytopenic purpura. Haematologica. 2008;93(1):151-152.
- Aledort LM, Hayward CP, Chen MG, Nichol JL, Bussel J; ITP Study Group. Prospective screening of 205 patients with ITP, including diagnosis, serological markers, and the relationship between platelet counts, endogenous thrombopoietin, and circulating antithrombopoietin antibodies. Am J Hematol. 2004;76(3):205-213.
- Khellaf M, Michel M, Schaeffer A, Bierling P, Godeau B. Assessment of a therapeutic strategy for adults with severe autoimmune thrombocytopenic purpura based on a bleeding score rather than platelet count. Haematologica. 2005;90(6):829-832.
- Rodeghiero F, Michel M, Gernsheimer T, et al. Standardization of bleeding assessment in immune thrombocytopenia: report from the International Working Group. Blood. 2013;121(14):2596-2606.
- Newland A, Godeau B, Priego V, et al. Remission and platelet responses with romiplostim in primary immune thrombocytopenia: final results from a phase 2 study. BrJ Haematol. 2016;172(2):262-273.
- Sailer T, Lechner K, Panzer S, Kyrle PA, Pabinger I. The course of severe autoimmune thrombocytopenia in patients not undergoing splenectomy. Haematologica. 2006;91 (8):1041-1045.
- Wong RSM, Saleh MN, Khelif A, et al. Safety and efficacy of long-term treatment of chronic/persistent ITP with eltrombopag: final results of the EXTEND study. Blood. 2017;130(23):2527-2536.
- Gonzalez-Lopez TJ, Pascual C, Alvarez-Roman MT, et al. Successful discontinuation of eltrombopag after complete remission in patients with primary immune thrombocytopenia. Am J Hematol. 2015;90(3):E40-E43.
- Boyle S, White RH, Brunson A, Wun T. Splenectomy and the incidence of venous thromboembolism and sepsis in patients with immune thrombocytopenia. Blood. 2013;121(23):4782-4790.
- Chakravarty EF, Murray ER, Kelman A, Farmer P. Pregnancy outcomes after maternal exposure to rituximab. Blood. 2011;11 7(5):1499-1506.
- Thai LH, Mahevas M, Roudot-Thoraval F, et al. Long-term complications of splenectomy in adult immune thrombocytopenia. Medicine (Baltimore). 2016; 95(48):e5098.
- Park YH, Yi HG, Kim CS, et al; Gyeonggi/Incheon Branch, The Korean Society of Hematology. Clinical outcome and predictive factors in the response to splenectomy in elderly patients with primary immune thrombocytopenia: a multicenter retrospective study. Acta Haematol. 2016;135(3):162-171.
- Khellaf M, Viallard JF, Hamidou M, et al. A retrospective pilot evaluation of switching thrombopoietic receptor-agonists in immune thrombocytopenia. Haematologica. 2013;98(6):881-887.
- Kristinsson et al. Haematologica. 2014; 99(2):392-8; Boyle et al. Blood. 2013;121(23):4782–4790
- Kuter DJ, Macahilig C, Grotzinger KM, et al. Treatment patterns and clinical outcomes in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP) switched to eltrombopag or romiplostim. Int J Hematol. 2015;101(3):255-263.
- Lakhwani S, Perera M, Fernandez-Fuertes F, et al. Thrombopoietin receptor agonist switch in adult primary immune thrombocytopenia patients: a retrospective collaborative survey involving 4 Spanish centres. Eur J Haematol. 2017;99(4):372-377.
11213619/REV/WEB/07.24/0