Дизайн исследования COMBI‑i

Как известно, двойная комбинация ингибиторов BRAF/MEK (дабрафениб + траметиниб) уже доказала свою эффективность в двух клинических исследованиях III фазы COMBI‑d и COMBI‑v. Обобщенный анализ этих исследований показал, что 3-летняя и 5-летняя ВБП составила 24% и 19% соответственно, а 3‑летняя и 5‑летняя ОВ — 44% и 34% соответственно [1]. Исследователи задумались: а как усилить и продлить эффект таргетной терапии? Возможно, добавление к ней моноклонального антитела против PD‑1 позволит снять блок иммунной системы и даст организму в полную силу бороться с опухолью? Так родилось исследование COMBI‑i (NCT02967692), в котором приняли участие 29 стран, включая РФ [2].

Что запланировано? Дизайн исследования COMBI-i

Исследование COMBI-i

Первичные точки: выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя (RECIST 1.1)

Вторичные точки: общая выживаемость (ОВ), частота объективного ответа (ЧОО), длительность ответа (ДО), частота контроля заболевания (ЧКЗ), безопасность и переносимость

Все было тщательно продумано и рассчитано: тип рандомизации, количество пациентов, критерии стратификации, статистические параметры. Казалось, есть все для получения убедительных данных.

Что же получили? Основные результаты COMBI-i

В первую очередь делали ставку на доказательство преимущества тройной комбинации перед комбинацией таргетных препаратов (дабрафениб и траметиниб) по показателю ВБП. Оказалось, что через 2 года уровень выживаемости без прогрессирования (рис. 1) в группе комбинации дабрафениба и траметиниба составил 36%, а в группе комбинации таргетной терапии с анти-PD-1 препаратом — 44% (р = 0,042) [2]. Здорово? Или нет?

Давайте порассуждаем. p = 0,042 явно меньше, чем обычный привычный показатель р = 0,05. Тогда почему со всех трибун нам говорят, что отличие не является статистически значимым? Дело в том, что еще на старте исследования за целевой уровень статистической значимости (та самая пресловутая р) приняли не привычные нам 0,05, а 0,025. Ничего не поделаешь, результат вышел недостоверный, однако график получился симпатичный.

ВБП по оценке исследователя

Данные выживаемости без прогрессирования в исследовании COMBI-i

Рисунок 1. Данные выживаемости без прогрессирования в исследовании COMBI-i

Фокус на группу сравнения в исследовании COMBI-i

И хотя тройная комбинация не оправдала возложенных на нее надежд, обращает на себя внимание успех двойной комбинации дабрафениба и траметиниба в исследовании COMBI‑i. Во‑первых, 2‑летняя ВБП в группе лечения дабрафенибом и траметинибом составила 36% против 31% в исследовании COMBI‑d/v [1,2]. А во-вторых, по данным, представленным на ASCO 2022, 3‑летняя общая выживаемость (рис. 2) в группе дабрафениба и траметиниба составила 53%, медиана ОВ — 40,4 месяца [3]. Для сравнения: в исследовании COMBI-d/v 3‑летняя ОВ составила 44%, медиана ОВ — 25,9 месяца. Т. е. медиана общей выживаемости увеличилась более чем в 1,5 раза!

Конечно, мы учитываем все ограничения такого сопоставления, но разница слишком очевидна. Чем же она обусловлена? Тут можно только предполагать. Во-первых, в исследовании COMBI‑i применили новый алгоритм управления пирексией, что (осторожно, спойлер!) привело к снижению частоты отмены препаратов (об этом подробнее в следующем разделе) и повлияло на показатели выживаемости. Во-вторых, возрос опыт врачей в применении дабрафениба и траметиниба (комбинация доступна в практике с 2015 года) и в целом в лечении меланомы кожи.

Общая выживаемость

Данные общей выживаемости в исследовании COMBI‑i

Рисунок 2. Данные общей выживаемости в исследовании COMBI‑i

А что по безопасности?

Пирексия неоднократно встречалась в исследованиях эффективности и безопасности дабрафениба и траметиниба как самое частое нежелательное явление. Желание улучшить переносимость лечения привело к созданию нового алгоритма ведения пациентов с пирексией и его верификации в отдельном клиническом исследовании — COMBI-APlus. Использование адаптированного алгоритма (отличительной чертой которого по большей части является временная отмена обоих препаратов до нормализации температуры) в исследовании COMBI‑i позволило [1,4]:

  • в 2 раза снизить частоту развития пирексии ≥ 3 степени: с 6% в COMBI-d/v до 3% в COMBI‑i;
  • в 2,4 раза снизить частоту госпитализации из-за пирексии: с 12% в COMBI-d/v до 5% в COMBI‑i;
  • в 2 раза снизить частоту отмены терапии из-за пирексии: с 4% в COMBI-d/v до 2% в COMBI‑i.

В остальном профиль безопасности комбинации дабрафениб + траметиниб мало отличался от того, что было получено в рамках COMBI‑d/v [1,4].

Выводы

  • «Не достигло первичной конечной точки» — это не все, что можно сказать об исследовании COMBI‑i.
  • Медиана ОВ в группе дабрафениба и траметиниба составила 40,4 месяца, что на 14 месяцев больше, чем в «историческом» исследовании COMBI‑d/v.
  • Более эффективное управление НЯ приводит к лучшей переносимости и, как следствие, эффективности лечения.
  • Да, статистика беспощадна, но стакан все-таки наполовину полон!

Источники

  1. Robert С. et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2019;381(7):626-636.
  2. Dummer R. et al. Randomized Phase III Trial Evaluating Spartalizumab Plus Dabrafenib and Trametinib for BRAF V600-Mutant Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(13):1428-1438.
  3. Dummer R. Dabrafenib (D) and trametinib (T) plus spartalizumab (S) in patients (pts) with previously untreated BRAF V600—mutant unresectable or metastatic melanoma: Three-year overall survival (OS) data from the randomized part 3 of the phase III COMBI-i trial. Presented at ASCO 2022. Abstract 9527.
  4. Ascierto P.A., Robert C., Nathan P.D. et al. Pyrexia-related outcomes upon application of an adapted pyrexia management algorithm in patients with BRAF V600—mutant unresectable or metastatic melanoma treated with dabrafenib plus trametinib in the COMBI-i trial. Presented at ASCO 2021. Abstract 9560.

680738/ONCO/DIG/08.23/0

Оцените материал: 
Средняя оценка: 4.2 (6 оценок)
Онкология
Меланома
Статья
×

Ask Speakers

×

Medical Information Request