COMBI-d/v: 5-летняя выживаемость пациентов с BRAF+ метастатической меланомой на фоне терапии препаратами дабрафениб и траметиниб

Дизайн и рандомизация

• COMBI-d — регистрационное рандомизированное двойное слепое исследование III фазы (NCT01584648), сравнивающее комбинацию ингибитора BRAF, препарата дабрафениб, и ингибитора митоген-активируемой протеинкиназы, препарата траметиниб, и монотерапию препаратом дабрафениб + плацебо в качестве терапии первой линии у пациентов с неоперабельной (стадия IIIC) или метастатической (стадия IV) BRAF V600E/K‑положительной меланомой кожи. 211 пациентов были рандомизированы. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования.
• COMBI-v — открытое двухгрупповое исследование III фазы, сравнивающее комбинацию препаратов дабрафениб + траметиниб и монотерапию вемурафенибом у пациентов с неоперабельной или метастатической BRAF V600E/K‑положительной меланомой кожи. 352 пациента были рандомизированы. Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость.

Критерии включения:

• наличие мутации гена BRAF V600E/K;
• нерезектабельная опухоль IIIC/IV стадии;
• отсутствие предшествующей лекарственной терапии — ECOG 0–1;
• отсутствие метастазов в головной мозг (кроме случаев, когда метастазы в головной мозг были излечены или стабильны в течение как минимум последних 12 недель).

Дозирование исследуемых препаратов и размер выборки

Пациенты получали ингибитор BRAF дабрафениб в дозе 150 мг два раза в день, ингибитор MEK траметиниб в дозе 2 мг один раз в день. Медиана продолжительности наблюдения составила 22 месяца (от 0 до 76). Всего в ходе исследований COMBI-d и COMBI-v дабрафениб и траметиниб получили 563 пациента (рис. 1).

Рисунок 1. Объединенный дизайн исследований COMBI-d и COMBI-v

Основные результаты по конечным точкам

В многофакторном анализе несколько исходных факторов (например, общее состояние, возраст, пол, количество зон метастазирования и уровень лактатдегидрогеназы) имели значимую связь с выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью.

Общая выживаемость составила 37% (ДИ 95%: 33–42) через 4 года и 34% (ДИ 95%: 30–38) через 5 лет. Медиана общей выживаемости составила 25,9 месяца (ДИ 95%: 22,6–31,5). Более половины пациентов с BRAF+ метастатической меланомой кожи, включенных в исследование, с клиническими характеристиками благоприятного прогноза (исходный уровень ЛДГ в пределах нормы; число зон, пораженных метастазами, менее трех) оставались живы в течение 5 лет терапии препаратами дабрафениб + траметиниб, назначенными в 1 линии терапии. Кривая общей выживаемости выходит на плато через ~ 48 месяцев (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика общей выживаемости (исследования COMBI-d и COMBI-v, участники с клиническими характеристиками благоприятного прогноза)

Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,1 месяца (ДИ 95%: 9,5–12,8), выживаемость без прогрессирования через 4 года — 21% (ДИ 95%: 17–24), а через 5 лет — 19% (ДИ 95%: 15–22). При этом у каждого третьего пациента не наблюдалось признаков прогрессирования заболевания в течение 5 лет, а кривая выживаемости без прогрессирования также выходит на плато через ~ 48 месяцев (рис. 3).

Рисунок 3. Динамика выживаемости без прогрессирования (исследования COMBI-d и COMBI-v, участники с клиническими характеристиками благоприятного прогноза)

Ответ на терапию

Полный ответ был достигнут у 109 пациентов (19%) (рис. 4); он был связан с улучшением отдаленных исходов при частоте 5-летней общей выживаемости 71% (ДИ 95%: 62–79). Почти у каждого пятого пациента отмечался полный ответ при использовании комбинации препаратов дабрафениб + траметиниб в 1 линии терапии. Объективный ответ на лечение дабрафенибом в комбинации с траметинибом был зарегистрирован у 383 из 563 пациентов (68%).

Примечание.

ПО — полный ответ, ЧО — частичный ответ, СЗ — стабилизация заболевания, ПЗ — прогрессирование заболевания, НПО — не поддается оценке, ВБП — выживаемость без прогрессирования.

Рисунок 4. Ответ на терапию в исследованиях COMBI-d и COMBI-v (дабрафениб + траметиниб в 1 линии)

Ключевые выводы

В общей выборке исследований COMBI-d и COMBI-v выживаемость без прогрессирования через 4 года составляла 21% (ДИ 95%: 17–24), через 5 лет 19% (ДИ 95%: 15–22). Общая выживаемость составила 37% (ДИ 95%: 33–42) за 4 года и 34% (ДИ 95%: 30–38) через 5 лет.

У пациентов, достигших полного ответа на комбинации препаратов дабрафениб и траметиниб, — 19% случаев (n = 109) — 5-летняя выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость составили 49% и 71% соответственно, по сравнению с 19% и 34% в общей популяции. Среди пациентов с частичным ответом 5-летняя выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость составили 16% и 32% соответственно.

У пациентов с BRAF+ метастатической меланомой кожи c клиническими характеристиками благоприятного прогноза (исходный уровень ЛДГ в пределах нормы; число зон, пораженных метастазами, менее 3) комбинация дабрафениб + траметиниб демонстрировала (рис. 5):

Примечание.

ЧОО — частичный опухолевый ответ, ОВ — общая выживаемость, ВБП — выживаемость без прогрессирования.

** В общей выборке.

Рисунок 5. Опухолевый ответ и выживаемость пациентов с BRAF+ метастатической меланомой кожи, по данным исследований COMBI-d и COMBI-v

Источники:

1. Robert C. et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2019 Aug 15;381(7):626-636.
2. Nathan P. et al. J Clin Oncol. 2019;37(suppl) [abstract 9507].