В последние годы заметно улучшились результаты лечения рака легкого. Главным образом это связано с возникновением знаний о молекулярных поломках, определяющих поведение опухоли, с одной стороны, и имеющихся таргетных препаратов — с другой. При этом именно гистологическая классификация опухолей остается основой для диагностики рака легких и ведения таких пациентов. По этой причине необходимым этапом верификации диагноза рака легкого и определения его разновидности является патологоанатомическое исследование1,2.

Эпидемиологическая картина

На сегодняшний день существует мировая статистика по заболеваемости раком легкого, которая учитывает показатели заболеваемости и смертности в популяции (рис. 1).

Мировая заболеваемость раком легкого на 100 000 человек

Рисунок 1. Мировая заболеваемость раком легкого (рис. 1)

на 100 000 человек во всех возрастах

В США заболеваемость раком легкого у мужчин достигла пика в 1980-х годах, после чего последовало снижение, с аналогичной картиной у женщин 20 лет спустя. С тех пор риск для женщин заметно вырос, став почти идентичным риску для мужчин. Смертность от рака легких у мужчин в настоящее время снижается в среднем на 2,9% ежегодно, причем процентное снижение примерно вдвое больше, чем у женщин (рис. 1).

В Великобритании наблюдаются аналогичные тенденции. Там распространенность курения среди мужчин достигла пика в 1940–1950-е годы, после чего последовал пик заболеваемости раком легких в 1970-х годах. Несмотря на снижение показателей у обоих полов, рак легких остается вторым по распространенности злокачественным новообразованием в Великобритании.

Иная картина наблюдается в Норвегии, Финляндии, Испании и Франции, где показатели заболеваемости раком легкого остаются стабильными.

В Японии же наблюдается высокий уровень заболеваемости и смертности от рака легкого, сравнимый с таковым в США и Европе1,2.

 

Этиология рака легкого

 

Одно из первых описаний рака легких было сделано в 1912 году Адлером в обширном обзоре отчетов о вскрытиях трупов в больницах США и Западной Европы, в которых было обнаружено 374 случая первичного рака легкого. Это составляло менее 0,5% всех случаев рака. Таким образом, Адлер пришел к выводу, что первичные злокачественные опухоли легкого являются одними из самых редких заболеваний. В 1920 году рак легкого составлял только 1% всех злокачественных новообразований в Соединенных Штатах. В течение следующих нескольких десятилетий исследователи в США и других странах отметили значительный рост заболеваемости первичным раком легкого.

В 1938 году Pear R. впервые показал, что степень неблагоприятного воздействия на продолжительность жизни увеличивается с ростом количества выкуриваемых сигарет. Наблюдения за пациентами и экспериментальные исследования на животных показали, что табачная смола, выделяющаяся при сжигании табака, является канцерогенным агентом. В 1941 г. Ochsner и DeBakey заявили о своей убежденности в том, что рост заболеваемости раком легкого во многом обусловлен увеличением курения3.

В проведенном в США исследовании по типу «опыт — контроль» Виндер и Грэм изучили 605 случаев рака легких у мужчин в сравнении с мужским населением без диагноза рака. Исследователи обнаружили, что 96,5% случаев рака легкого были у мужчин, которые в течение многих лет курили. Таким образом, авторы пришли к нескольким выводам: чрезмерное и продолжительное употребление табака было важным фактором в развитии рака легкого; рак легкого у некурящих встречался редко; период между прекращением курения и возникновением рака может составлять 10 и более лет (рис. 2).

Связь возраста и анамнеза курения с риском смертей

Рисунок 2. Связь возраста и анамнеза курения с риском смертей

Табачный дым содержит множество потенциальных канцерогенов, включая полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины, N-нитрозамины, бензол, винилхлорид и другие соединения, в том числе неорганической природы, такие как мышьяк и хром. Стоит отметить, что полициклические ароматические углеводороды и N-нитрозамины сначала требуют метаболической активации, чтобы стать канцерогенами. При этом существует и метаболическая детоксикация этих соединений, в связи с чем можно сделать вывод, что риск развития рака, вероятно, определяется в том числе балансом между этими двумя процессами.

Радиоактивные элементы, такие как радон и продукты его распада (висмут и полоний), также присутствуют в табачном дыме3,4.

4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон (NNK), который вызывает аденокарциному легких у экспериментальных животных, представляется наиболее важным индуктором рака легкого, оказывая канцерогенное действие как при местном, так и при системном применении.

Такие соединения, как NNK, могут ковалентно связываться с ДНК и создавать аддукты. Процессы репарации могут удалять эти аддукты и восстанавливать нормальную ДНК. Кроме этого, клетки, содержащие такую дефективную ДНК, могут подвергаться апоптозу. Нарушение работы механизмов репарации ДНК может привести к необратимым мутациям. NNK могут опосредовать активацию сигнального пути, который запускает модуляцию ряда онкогенов и генов-супрессоров опухолей, что в конечном итоге может привести к неконтролируемой клеточной пролиферации и онкогенезу.

Обнаружена связь NNK с мутациями, приводящими к активации онкогена K-ras. В свою очередь, активация онкогена K-ras была обнаружена в 24% аденокарцином легкого, в том числе в аденокарциномах легкого у бывших курильщиков. Этот факт позволяет предположить, что мутации могут не исчезать с прекращением курения. Это частично объясняет повышение риска рака легкого у бывших курильщиков, даже спустя годы после прекращения курения.

Метаболит бензопирена, в свою очередь, может повреждать различные локусы гена-супрессора опухолей p53, аномалии которых выявляются примерно в 60% случаев первичного рака легкого4.

Относительный риск рака легкого у длительных курильщиков в 10–30 раз выше, чем у некурящих на протяжении всей жизни.

Эффект от вдыхания дыма рекреационных наркотиков, таких как марихуана и кокаин, изучен меньше, однако в эпителии бронхов у курильщиков этих наркотиков были описаны метапластические и молекулярные изменения, подобные предраковым.

Исследования профилей генов на микрочипах показали, что аденокарциномы легких неоднородны, а профили рака у курильщиков и никогда не куривших индивидуумов различаются.

 

Воспаление как этиологический фактор рака легкого

 

Рак легкого может быть также и результатом хронического воспаления и фиброза в результате воздействия различных токсинов окружающей среды (например, асбеста, кремнезема или бериллия). Асбест является причиной примерно от 100 000 до 140 000 смертей от рака легкого в год во всем мире.

Асбест способен вызывать хроническое воспаление легких и плевры, выработку активных форм кислорода и, как следствие, повреждение ДНК, а затем и гибель бронхиальных и альвеолярных эпителиальных клеток, а также мезотелиоцитов. Аномальная репарация ДНК после повреждения активными формами кислорода может привести к генным и хромосомным мутациям, а затем и к опухолевой трансформации клеток3.

Различные раздражители окружающей среды, включая названные асбест и кремнезем, вызывают воспаление ткани легких и фиброз через активацию инфламмасом Nalp3, которые могут стимулировать каспазу-1. Nalp3 — это член семейства NLR, состоящего из более чем 20 белков. Формирование инфламмасомы Nalp3 происходит, когда активированный Nalp3 вовлекает в действие каспазу-1 и ASC, молекулу адаптера. Было обнаружено, что один из факторов, важных для активации инфламмасомы Nalp3, — это поглощение волокна асбеста фагоцитами. Таким образом, индуцированная асбестом и диоксидом кремния активация инфламмасом Nalp3 может быть новой терапевтической мишенью для лечения и профилактики основных причин рака, связанного с воспалением.

Клинические и эпидемиологические исследования показали тесную связь между воспалением при хронической инфекции и раком. Воспалительный компонент неопластического процесса включает разнородную популяцию лейкоцитов. Воспаление, ассоциированное с раком, влияет на многие стороны злокачественного процесса, включая пролиферацию и выживаемость опухолевых клеток, ангиогенез, а также метастазирование и ответ опухоли на химиопрепараты и гормоны. Более того, эпидемиологические исследования и метаанализ показали, что длительное использование нестероидных противовоспалительных препаратов снижает риск ряда солидных опухолей, включая рак легкого4.

 

Разновидности рака легкого

 

Большинство опухолей легкого — это карциномы. Основными гистологическими типами являются аденокарцинома, плоскоклеточный рак (ПКР), мелкоклеточный рак (МРЛ) и крупноклеточный нейроэндокринный рак (КНЭР) (рис. 3). Также встречаются преинвазивные поражения, доброкачественные опухоли, лимфопролиферативные процессы и различные другие, более редкие типы опухолей. Дифференциальная диагностика между всеми вариантами заболевания основана на гистологической картине.

Гистологические варианты рака легкого

Рисунок 3. Гистологические варианты рака легкого

Пропорции различных гистологических типов значительно менялись с годами. В 1977–1981 гг. на плоскоклеточный рак приходилось 32% случаев в США, при этом к 2012–2016 гг. его доля снизилась до 22%. Аденокарцинома, наоборот, сначала составляла < 30% случаев, но к 2012–2016 гг. ее доля увеличилась до 50% и более. В свою очередь, доля мелкоклеточного рака снизилась с 17% до 13%. Изменение соотношений встречаемости может иметь не только биологические предпосылки, но и быть связано с изменением диагностических методов. Возникновение иммуногистохимии в контексте рутинной диагностики и таких специфичных маркеров, как TTF1 (для аденокарциномы) и p40 (для плоскоклеточного рака), также могло повлиять на распределение частот встречаемости нозологических единиц5.

 

Список литературы:

 

  • Barta, J.A., Powell, C.A. and Wisnivesky, J.P., 2019. Global Epidemiology of Lung Cancer. Annals of Global Health, 85(1), p.8. DOI: http://doi.org/10.5334/aogh.2419
  • Dela Cruz CS, Tanoue LT, Matthay RA. Lung cancer: epidemiology, etiology, and prevention. Clin Chest Med. 2011;32(4):605-644. doi:10.1016/j.ccm.2011.09.001.
  • Kamp DW, Shacter E, Weitzman SA. Chronic inflammation and cancer: the role of the mitochondria. Oncology (Williston Park). 2011 Apr 30;25(5):400-10, 413. PMID: 21710835.
  • Gomes M, Teixeira AL, Coelho A, Araújo A, Medeiros R. The role of inflammation in lung cancer. Adv Exp Med Biol. 2014;816:1-23. doi: 10.1007/978-3-0348-0837-8_1. PMID: 24818717.
  • William D. Travis, Elisabeth Brambilla, Allen P. Burke, eds. WHO classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. 4th ed. Lyon, France: IARC. 2015.

451308/TAB/WEB/052024/1

 

Оцените материал: 
Нет оценок
Онкология
Статья