IgA-нефропатия: о чем стоит помнить врачу-нефрологу?

IgA-нефропатия — гетерогенное аутоиммунное заболевание^{1, 2}, описанное Жаном Бергером в 1968 году³. Это самая распространенная форма первичного гломерулонефрита в мире, каждая третья нефробиопсия (27%) имеет данное заключение⁴⁰. Процентное соотношение всех случаев IgA-нефропатии к общему числу индикационных биопсий и морфологически подтвержденных первичных иммунных гломерулопатий составляет 20,5% и 31,7% соответственно⁶. Более того, данная патология является и самой частой причиной развития терминальной почечной недостаточности^{3, 4}.

Структура нефробиопсий (n=8517) по данным британского регистра UKRR⁴⁰.

Структура нефробиопсий.png

Заболеваемость среди взрослого населения составляет примерно 25 случаев на миллион человек в год⁵.

Глобальные данные по распространенности IgA-нефропатии в некоторых регионах мира⁴.

Глобальные данные по распространенности IgA-нефропатии в некоторых регионах мира4..png

В российской популяции IgA-нефропатия не только является наиболее распространенной гломерулопатией, но также представляет собой один из наиболее частых клинических и морфологических диагнозов в практике нефрологов. В НИИ нефрологии ежегодно регистрируется около 45 случаев IgA-нефропатии среди резидентов Санкт-Петербурга. Это свидетельствует о заболеваемости, достигающей уровня от 8 до 10 случаев на миллион населения, что сопоставимо с европейской статистикой. Распространенность, клинические характеристики и прогноз IgA-нефропатии различаются в зависимости от географического и этнического контекста в России⁶.

Одной из характерных особенностей IgA-нефропатии является отложение IgA в мезангии клубочков, что приводит к пролиферации мезангиальных клеток^{7, 8}. Риск прогрессирования IgA-нефропатии до конечной стадии почечной недостаточности через 10 лет значительно варьируется (от < 10% до 60%)¹. На ранних этапах этот тип нефропатии может быть спонтанно обратимым, что подчеркивает важность ранней диагностики и проведения адекватной терапии для предотвращения дальнейшего прогрессирования болезни. Пациенты, страдающие IgA-нефропатией, требуют длительного наблюдения (не менее 10 лет), поскольку заболевание имеет склонность к прогрессированию⁹. Важно отметить, что согласно данным регистров нефробиопсии, IgA-нефропатия в 50% (13—60%) случаев может рецидивировать в трансплантированной почке¹⁰.

Воспалительная реакция слизистых оболочек запускает синтез IgA, однако на фоне точечных мутаций генов образуется дефектный белок с измененной структурой — галактозодефицитный IgA1⁴¹. Развитие патологического процесса сопровождается образованием аутоантител, направленных против галактозодефицитного IgA1, а также образованием патогенных иммунных комплексов, содержащих IgA1, что приводит к активации комплемента через альтернативный путь. Циркулирующие иммунные комплексы попадают в мезангий и вызывают клеточную пролиферацию мезангиальных клеток и чрезмерное образование внеклеточного матрикса, цитокинов и хемокинов, повреждая при этом почки^{2, 11, 12}.

90%.png

У 90% пациентов существуют гистологические доказательства вовлечения альтернативного пути комплемента.

Совместное отложение компонентов альтернативного пути (таких как C3, пропердин и фактор H) с иммунными комплексами в мезангии поддерживает активность альтернативного пути активации комплемента.

Существует гипотеза о четырехэтапном развитии IgA-нефропатии, в рамках которой предполагается активация пути комплемента^{2, 11, 12}.

Существует гипотеза о четырехэтапном развитии IgA-нефропатии, в рамках которой предполагается активация пути комплемента.png

IgA-нефропатия характеризуется широким спектром клинических характеристик^{7, 9, 15—19, 36}:

• Гематурия: микро- и макрогематурия отмечается у 40—50% пациентов. При фазово-контрастной микроскопии осадка мочи выявляются дисморфные эритроциты.
• Протеинурия: обычно < 1 г/сут, редко изолированная. Нефротический синдром возникает у 5% пациентов, чаще у детей и подростков.
• Артериальная гипертензия: чаще в сочетании с высокоактивным гломерулонефритом, протеинурией и острой почечной недостаточностью.
• Острая почечная недостаточность: может возникнуть на любой стадии из-за тяжелого повреждения клубочков или окклюзии канальцев эритроцитами.
• Хроническая почечная недостаточность: чаще развивается у пациентов с высоким риском прогрессирования.
• Повышение уровня IgA (в основном полимерных форм) в сыворотке крови: отмечается у 35—60% пациентов и обычно не связано с тяжестью заболевания.

Качественная диагностика играет важную роль в определении необходимости проведения биопсии. Это включает в себя общий анализ мочи для оценки протеинурии и гематурии, а также измерение скорости клубочковой фильтрации.

Основные показания к выполнению биопсии почки³⁷:

биопсия-icon-1.png

Стойкая протеинурия и (или) гематурия после исключения других причин.

биопсия-icon-2.png

Нефротический синдром.

биопсия-icon-3.png

Нефритический синдром (острый, быстропрогрессирующий, хронический).

биопсия-icon-4.png

Снижение СКФ, необъяснимое при клиническом исследовании (острое или хроническое).

биопсия-icon-5.png

Уточнение характера поражения почек при системных заболеваниях (множественная миелома, AL-амилоидоз, АА-амилоидоз, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, системный васкулит и др.).

По результатам биопсии почек могут быть проведены световая микроскопия, иммунофлюоресцентная микроскопия (ИФА) и электронная микроскопия. Наиболее показательной с точки зрения подтверждения диагноза может служить биопсия с ИФА³⁸.

Проводятся анализы крови, такие как измерение уровня креатинина. При оценке биоптата почки учитываются гистологические параметры, такие как мезангиальная пролиферация (M), эндокапиллярная пролиферация (E), сегментарный гломерулосклероз (S), атрофия канальцев и интерстициальный фиброз (T), а также наличие клеточных или фиброзно-клеточных полулуний (C). Оценка каждого параметра биоптата помогает прогнозировать скорость снижения функции
почек^{9, 20}.

Связь гистологических характеристик по шкале MEST с клиническими аспектами IgA-нефропатии²⁰:

Мезангиальная пролиферация

1.Мезангиальная пролиферация.png

class-1.png

Течение заболевания у пациентов с мезангиальной пролиферацией (М1) и даже низкой протеинурией ≤ 1 г/день характеризуется схожим прогнозом, как у пациентов со стойкой протеинурией от 1 до 2 грамм в день. Таким образом, несмотря на более низкую экскрецию белка, в первом случае можно говорить о более высоком риске, а также о возможной пользе более ранней иммуносупрессии, потенциально улучшающей сохранение массы нефронов⁴².

Эндокапиллярная пролиферация

2.Эндокапиллярная пролиферация.png

class-2.png

Связана с более быстрой потерей функции почек и худшей почечной выживаемостью. При этом использование иммуносупрессии может маскировать прогностическую ценность Е в отношении почечных исходов. Данный признак указывает на необходимость исследования применения иммуносупрессивной терапии²².

Сегментарный гломерулосклероз (более четырех мезангиальных клеток):

image 1.png

class-3.png

Признаки гипертрофии подоцитов или склероз с локализацией на канальцевом полюсе, являющиеся одной из причин сегментарного гломерулосклероза, связаны с более выраженной протеинурией и более быстрым снижением функции почек. Вместе с тем у пациентов, имеющих описанные признаки, иммуносупрессивная терапия связана с лучшей почечной выживаемостью²².

Атрофия канальцев/интерстициальный фиброз

class-4.png

Критерий интерстициального фиброза (CI) оценивает уровень фиброза в кортикальной зоне почки. Оценка этого критерия основана на определении процента площади интерстициального фиброза в корковом веществе. В норме доля фиброзной ткани в корковом веществе составляет до 5%.

Клеточные или фиброзно-клеточные полулуния

4. Клеточные или фиброзно-клеточные полулуния.png

class-5.png

Наличие клеточных или фиброзно-клеточных полулуний (С1) характеризует значимо более высокий риск неблагоприятного почечного исхода при отсутствии иммуносупрессивной терапии, однако исчезающий при ее проведении. Обнаружение же С2-признаков говорит о неблагоприятном почечном исходе вне зависимости от иммуносупрессии²².

Определение прогноза течения IgA-нефропатии в зависимости от клинической картины^20–23:

1. Определение прогноза течения IgA-нефропатии в зависимости от клинической картины.png

Прогноз заболевания у пациентов с IgA-нефропатией обусловлен широким спектром факторов и зависит не только от морфологических особенностей заболевания, но и от клинических и лабораторных показателей на момент его начала (например, уровня мочевины, протромбина, α2-глобулина в крови и протеинурии)³¹. Неблагоприятным признаком является манифестация в возрасте 35—40 лет, частые и выраженные эпизоды макрогематурии, а также эпизоды обострения^{32, 33}. У детей, особенно с ранним началом, прогноз обычно более благоприятный, чем у взрослых³⁵.

Критерии неблагоприятного прогноза согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению IgA-нефропатии³⁴:

2. Критерии неблагоприятного прогноза согласно клиническим рекомендациям по диагностике 
и лечению IgA-нефропатии34.png

Основные критерии эффективности терапии IgA-нефропатии³⁹:

1. Основные критерии эффективности терапии IgA-нефропатии.png

Для лечения IgA-нефропатии ключевым методом остается симптоматическая терапия вне зависимости от уровня протеинурии, стадии хронической почечной недостаточности или гистопатологических изменений. Основные меры включают применение ингибиторов АПФ/БРА для контроля артериальной гипертензии и протеинурии, а также диету с ограничением натрия. Пациентам рекомендуется аэробная физическая активность, коррекция массы тела и прекращение курения. Для пациентов с высоким риском, у которых протеинурия стабильно высокая (> 1 г/сут), рекомендуется применение иммуносупрессивной терапии в сочетании с симптоматическим лечением в течение 3—6 месяцев^24—26.

Краткий алгоритм лечения IgAN (рекомендации KDIGO)¹³.

Краткий алгоритм лечения IgAN (рекомендации KDIGO).png

ГК проявляют важные противовоспалительные и иммуносупрессивные свойства. Однако широкая вариабельность реакции на них у разных пациентов представляет существенную проблему. Экспрессия различных изоформ рецепторов глюкокортикоидов влияет на чувствительность и специфичность ГК, которые могут изменяться в результате воспалительных и патологических процессов^{27, 28}.

Перспективным направлением лечения является применение комплемент-блокирующей терапии. Ингибирование проксимальной части альтернативного пути активации комплемента предотвращает амплификацию конвертазы C3 и C5, сохраняя активность лектинового и классического путей. При этом происходит угнетение образования провоспалительных факторов: опсонинов, анафилотоксинов и мембраноатакующего комплекса через выключение альтернативного пути комплемента^{14, 30}.

• IgA — иммуноглобулин A;
• C3 — компонент комплемента 3;
• C5 — компонент комплемента 5;
• МАК — мембраноатакующий комплекс;
• П — пропердин;
• АП — альтернативный путь комплимента;
• ЛП — лектиновый путь комплимента;
• ТП — терминальный путь;
• МСЛ — манноза-связывающий лектин;
• FHR1,5 — белок 1,5, связанный с фактором комплемента Н;
• АГ — артериальная гипертензия;
• СКФ — скорость клубочковой фильтрации;
• АПФ — ангиотензинпревращающий фермент;
• БРА — блокатор рецепторов ангиотензина;
• ГК — глюкокортикостероиды;
• ММФ — микофенолата мофетил.

1. Barbour S, Reich H. Curr Opin Nephrol Hypertens 2018;214–20.
2. Rizk DV et al. Front. Immunol 2019;10;5042.
3. Berger J, Hinglais N. J Urol Nephrol (Paris).1968;74:694–95; 3.
4. Lai KN, et al. Nat Rev Dis Primers 2016;2:doi: 10.1038/nrdp.2016.1. 
5. McGrogan A et al. Nephrol Dial Transplant 2011;26: 414–430.
6. Добронравов В.А. и соавт. Нефрология 2019;23(6):45–60. doi: 10.36485/1561–6274–2019–23–6-45–60.
7. Feehally J, Floege J. In Comprehensive Clinical Nephrology 2007;253–264. Eds. Johnson, Feehally, Floege.
8. Feehally J. Semin Nephrol. 2017 Sep;37(5):464–477.
9. Floege J, Eitner J Am Soc Nephrol 2011;22:1785–794.
10. Evangelista-Carrillo L. A., Monteón-Ramos F. Recurrencia de enfermedades glomerulares en trasplante renal. Revista Mexicana de Trasplantes. 2020; 9: S1: 86–90. https://dx.doi.org/10.35366/93492.
11. Maillard N, et al. J Am Soc Nephrol. 2015;26(7):1503–1512.
12. Suzuki H, et al. J Am Soc Nephrol. 2011;22(10):1795–1803.
13. KDIGO Glomerular Diseases Work Group. Kidney Int. 2021;100(4S):S1–S276. 
14. Merle et al. Front Immunol 2015;6:262.
15. Szeto C.C., Lai F.M., To K.F. et al. The natural history of immunoglobulin a nephropathy among patients with hematuria and minimal proteinuria. Am J Med 2001; 110: 434–437.
16. Donadio J.V., Grande J.P. IgA nephropathy. N Engl J Med 2002; 347: 738–748.
17. Selvaskandan H et al. Clin Exp Nephrol 2019 https://doi.org/10.1007/s10157–019–01700–1. 
18. Zhang C et al. Transl Res 2015;166:134–44. 
19. https://rarediseases.org/rare-diseases/iga-nephropathy/ Дата обращения: 15 декабря 2023 г.
20. Markowitz G Nat Rev Nephrol 2017;13:385–386; таблица адаптирована из Markowitz 2017.
21. Barratt J, Feehally J. Am Soc Nephrol. 2005;16:2088–97.
22. Trimarchi H et al. on behalf of Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society et al. Kidney International 2017;91:1014–1021.
23. Haas M, et al. J Am Soc Nephrol. 2017:2;691–701; таблица адаптирована и обновлена из Barratt, Feehally. 
24. Lafayette RA, Kelepouris E Am J Nephrol 2018;47(suppl 1):43–52 adapted from KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis Kidney Int Supp 2012;2:209–17. 
25. Trimarchi H et al. Meeting report; The 15th International Symposium on IgAN. Kidney International 2019;95:750–56. 
26. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis Kidney Int Supp 2012;2; таблица из KDIGO 2012.
27. Buttgereit F, et al. Lancet. 2005;365(9461):801–3. 
28. Ramamoorthy, Cidlowski. Rheum Dis Clin North Am. 2016; 42:15–31. 
29. Schubart A, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2019;116:7926–31.
30. Макарова Ю.А., Шишкин А.Н., Эрман М.В., Козлов В.В. Ретроспективная оценка течения хронического гломерулонефрита, дебютировавшего в детском возрасте. Нефрология. 2006; 10 (3): 38–42.
31. Думан В.Л., Шилов Е.М., Батанина Н.Ю., Крохина Н.Б. Факторы прогрессирования хронического гломерулонефрита с изолированным мочевым синдромом. Нефрология. 2008; 12 (1): 29–35.
32. Шилов Е.М., Тареева И.Е., Иванов А.А. Течение и прогноз мезангиопролиферативного гломерулонефрита. Терапевтический архив. 2002; 6: 11–18.
33. Шилов Е.М., Бобкова И.Н., Колина И.Б., Камышова Е.С. Клинические рекомендации по диагностике и лечению IgA-нефропатии. Нефрология. 2015. № 6.
34. Haas M., Rahman M.H., Cohn R.A. IgA nephropaty in children and adults: comparison of histologic.
35. features and clinical outcomes. Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 23 (8): 2537–2545. 
36. Wyatt R.J., Julian B.A. IgA nephropathy. N Engl J Med 2013; 368: 2402–2414.
37. Клинические рекомендации «Хроническая болезнь почек (ХБП)». Рубрикатор клинических рекомендаций. [Электронный ресурс]. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/469_2 Last accessed January 2024.
38. Schena FP, et al. Int J Mol Sci. 2020;21(2):525.
39. Карунная А.В., Добронравов В.А. Ремиссии и прогрессирование С3-гломерулопатии. Терапевтический архив.2022;94(6):718–724.
40. Wong K., Pitcher D., Braddon F. et al. The National Registry of Rare Kidney Diseases (RaDaR): Description, recruitment, and cross-sectional analyses of 25,880 adults and children with rare kidney diseases in the UK. Preprint. https://doi.org/10.1101/2023.09.24.23296009.
41. Knoppova B., Reily C., King R.G. et al. Pathogenesis of IgA Nephropathy: Current Understanding and Implications for Development of Disease-Specific Treatment. J. Clin. Med. 2021, 10(19), 4501; https://doi.org/10.3390/jcm10194501.
42. Barbour, S. J. et al. Kidney Int. 2016, 167–175.