GEMFIN

Цель исследования: сравнение общей выживаемости и частоты тромботических осложнений у больных истинной полицитемией (ИП) с резистентностью или непереносимостью гидроксикарбамида в группах руксолитиниба и наилучшей доступной терапии (НДТ).

 

Ключевые выводы исследования1:

У больных ИП с резистентностью или непереносимостью гидроксикарбамида, получавших руксолитиниб в исследовании RESPONSE, риск развития тромбоза и смертельного исхода был значительно ниже по сравнению с ретроспективной когортой пациентов, получавших НДТ в исследовании GEMFIN (рис. 1, 2).

Таблица 1 — Дизайн исследования GEMFIN

Группы сравнения (анализируемые группы руксолитиниба и НДТ (n = 89 и 92 в каждой когорте) были сопоставимы) Клиническое исследование III фазы RESPONSE Сравнительный анализ Рутинная клиническая практика, регистр Grupo Español de Enfermedades Mieloproliferativas Crónicas Filadelfia Negativas (GEMFIN)
Число больных n = 110 n = 191
Лечение Руксолитиниб

НДТ:

гидроксикарбамид (44%), бусульфан (10%), радиоактивный фосфор (2%), интерферон (6%), анагрелид (12%), другие лекарственные средства (11%), наблюдение (26%)

 

Результаты исследования

Общая выживаемость

Примечание.

ОР — отношение рисков.

Рисунок 1. Общая выживаемость на сопоставимых группах больных ИП с резистентностью или непереносимостью гидроксикарбамида на терапии руксолитинибом лучше в сравнении с НДТ (метод Каплана–Мейера)1

Риск тромбозов

Примечание.

ОР — отношение рисков.

Рисунок 2. Риск тромбоза на сопоставимых группах больных ИП с резистентностью или непереносимостью гидроксикарбамида на терапии руксолитинибом ниже в сравнении с НДТ (метод Каплана–Мейера)1

 

Исследование безопасности руксолитиниба у больных миелофиброзом (первичный миелофиброз, постполицитемический миелофиброз, посттромбоцитемический миелофиброз)

Пострегистрационное клиническое исследование руксолитиниба проводится в целях дополнительного сбора данных о безопасности и эффективности, расширения показаний к применению, а также выявления нежелательных явлений2.

  •  
    проспективное;
  •  
    многоцентровое;
  •  
    наблюдательное;
  •  
    неинтервенционное.

Пациенты были сгруппированы по принципу терапии исследуемым препаратом: менее 6 месяцев (181 пациент), более 6 месяцев (79), руксолитиниб как первая линия терапии (32), не получающие руксолитиниб на момент включения в исследование (170), принимают руксолитиниб по решению исследователя (57).

 

Ключевые выводы исследования2:

  •  
    Долгосрочная безопасность руксолитиниба у больных миелофиброзом соответствовала предыдущим исследованиям.
  •  
    Не было выявлено никаких новых или неожиданных нежелательных явлений.
  •  
    Наблюдаемый профиль безопасности подтверждает возможность длительной терапии руксолитинибом как у пациентов с миелофиброзом, группы промежуточный-2 и высокий риск, так и у больных пожилого возраста и пациентов группы промежуточный-1 риск.

 

Результаты исследования2

Результаты исследования представлены в табл. 2, 3.

Таблица 2 — Характеристики лечения и дозы

Таблица 3 — Нежелательные явления, связанные с приемом препарата

 

 

PALANDRI

Исследование проведено с целью оценки значимости сокращения размера селезенки во время терапии руксолитинибом3.

 

Ключевые выводы исследования:

Терапия руксолитинибом более эффективна у пациентов с ранними стадиями миелофиброза.

Конечная точка:

корреляция между размером селезенки и ответом на терапию.

Характеристика пациентов

Характеристика пациентов

Таблица 4 — Дизайн исследования PALANDRI

Группы сравнения Пациенты со стабильным ответом   Пациенты без ответа
ОР 0,45 95% ДИ 0,25–0,82, p = 0,01 Группа низкого риска, промежуточного-1 DIPSS Многофакторный анализ Группа высокого риска
ОР 0,24 95% ДИ 0,11–0,55, p = 0,001 Нет массивной спленомегалии (более 10 см из-под края реберной дуги) Массивная спленомегалия
ОР 0,51 95% ДИ 0,27–0,98, p = 0,04 Раннее начало терапии руксолитинибом (2 года после установления диагноза) Позднее начало терапии руксолитинибом
ОР 1,98 95% ДИ 1,08–3,65, p = 0,03 Высокие дозы руксолитиниба (≥ 15 мг × 2 раза в день) Невысокие дозы руксолитиниба

 

Результаты исследования

Лучший ответ на терапию, лучшая общая выживаемость получены у больных ранними стадиями в сравнении с продвинутыми стадиями миелофиброза (рис. 3).

Общая выживаемость (А)
Выживаемость без прогрессирования (В)
Выживаемость с поправкой на DIPSS
Выживаемость без прогрессирования (D)
Бессобытийная выживаемость
Общая выживаемость в исследуемых группах

Рисунок 3. Результаты исследования PALANDRI

 

REALISE

Исследование по оценке безопасности и эффективности альтернативного режима дозирования руксолитиниба у пациентов с миелофиброзом и анемией (гемоглобин < 100 г/л): начальная доза 10 мг дважды в день в течение 12 недель с постепенным повышением суточной дозировки4.

 

Ключевые выводы исследования:

  •  
    Руксолитиниб эффективен в отношении сокращения размера селезенки независимо от уровня гемоглобина и трансфузионной зависимости.
  •  
    Терапия руксолитинибом позволяет купировать конституциональные симптомы.
  •  
    Приемлемый профиль безопасности.
Дизайн исследования

 

Результаты исследования4

Сокращение размеров селезенки к 24-й неделе терапии руксолитинибом с редукцией дозировки наблюдалось в большинстве случаев (табл. 5).

Таблица 5 — Сокращение размеров селезенки к 24-й неделе терапии

Сокращение размеров селезенки ≥ 50% 63,6% (28/44)
Сокращение размеров от 25 до 50% 11,4% (5/44)

Сокращение размеров селезенки к 24-й неделе терапии руксолитинибом с редукцией дозировки наблюдалось независимо от трансфузионного статуса (табл. 6).

Таблица 6 — Сокращение размеров селезенки к 24-й неделе терапии

Сокращение размеров селезенки ≥ 50% Трансфузионно-зависимые пациенты 75,0% (6/8)
Сокращение размеров от 25 до 50% Трансфузионно-независимые пациенты 70,8% (17/24)

Коррекция дозировки руксолитиниба4:

  •  
    на 12-й неделе у 10 пациентов доза увеличена до 15 мг дважды в день;
  •  
    у 23 пациентов было снижение дозы ≥ 1 или перерыв в терапии, чаще всего из-за НЯ (n = 13).

Улучшение симптомов опухолевой интоксикации на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем отмечалось у 51,1% пациентов4.

Ретроспективно проведено секвенирование следующего поколения (NGS) с использованием панели 236 генов. Данные NGS‑анализа доступны для 49/51 пациента.

Тип драйверной мутации (JAK2 (n = 33), CALR (n = 11) и MPL (n = 7)) или тройной негативный вариант (n = 2) не оказывал влияния на ответ на лечение руксолитинибом.

Наиболее часто встречающиеся мутации4.

  •  
    TET2, ASXL1, U2AF1 и SRSF2 у пациентов с сокращением размера селезенки на ≥ 50% к 24-й неделе (n = 28);
  •  
    TP53, FAT1 и ASXL1 у больных, не отвечающих на лечение.

Среднее количество мутаций у одного пациента было 2 (диапазон 1–7).

Выявлено ≥ 3 мутаций:

  •  
    у 35,7% (10/28) пациентов с ответом на проводимую терапию;
  •  
    у 14,3% (3/21) пациентов, не ответивших на лечение.

Мутационный статус не оказывал влияния на ответ со стороны селезенки, наличия конституциональных симптомов.

Тем не менее была более высокая частота мутации U2AF1 у пациентов, которые изначально были трансфузионно зависимы, по сравнению с пациентами, не зависимыми от переливаний (4/8 (50%) против 3/41 (7,3%) соответственно).

Мутация TP53 выявлена у 6 пациентов. В 5 случаях не было ответа на лечение. Ни один из этих 5 пациентов не завершил 24‑недельный курс лечения, и 3 пациента умерли в течение периода исследования или наблюдения5,6.

Доля пациентов с мутациями

Рисунок 4. Наиболее частые соматические мутации с вероятным/известным значением

Таблица 7 — Наиболее часто встречающиеся дополнительные молекулярные события и их клиническая значимость

  Наиболее частые недрайверные мутации
Ответившие на лечение Нет ответа на лечение
Уменьшение длины селезенки на 50% к 24-й неделе

ASXL1 (6/28)

TET2 (6/28)

U2AF1 (5/28)

SRSF2 (5/28)

TP53 (5/21)

FAT1 (4/21)

ASXL1 (3/21)

PRO (MF-7) снижение симптомов на 50% на 24-й неделе

ASXL1 (4/22)

TET2 (4/22)

U2AF1 (4/22)

CIC (4/22)

TP53 (5/21)

ASXL1 (5/21)

SRSF2 (4/21)

TET2 (4/22)

PRO (MFSAF v.2.0) снижение симптомов на 50% к 24-й неделе

ASXL1 (4/24)

U2AF1 (4/24)

TET2 (4/24)

CIC (4/24)

TP53 (6/19)

ASXL1 (5/19)

SRSF2 (4/19)

TET2 (4/19)

  Зависит от переливания крови Не зависит от переливания крови
Переливание крови исходно

U2AF1 (4/8)

ASXL1 (3/8)

ASXL1 (6/41)

TET2 (6/41)

SRSF2 (6/41)

TP53 (5/41)

 

Безопасность руксолитиниба в исследовании REALISE

Гематологические НЯ степени 3/4:

  •  
    анемия (27,5%);
  •  
    тромбоцитопения (13,7%).

Негематологические НЯ, встречающиеся у > 10% пациентов:

  •  
    утомляемость (11,8%).

 

LANDMARK

Исследование проведено с целями:

  •  
    оценка понимания диагноза врачами и пациентами;
  •  
    сравнение восприятия симптомов врачами и пациентами и осведомленности об имеющихся методах лечения;
  •  
    определение степени осознания пациентами симптомов заболевания, функциональных возможностей и потребности в скорейшем начале лечения;
  •  
    выявление возможного расхождения представлений врачей и пациентов о возможностях лечения.

 

Ключевые выводы:

Исследование выявило разногласия в представлении о МПН между пациентами и врачами, что свидетельствует о необходимости улучшения коммуникации. Использование опросника MPN-10 должно решить данную проблему7,8.

Характеристика участников исследования

В исследование было включено 506 пациентов:

  •  
    ПМФ — 147, ИП — 168, ЭТ — 191;
  •  
    соотношение женщин и мужчин — 1:1 (52%:48%);
  •  
    средний возраст пациентов составил 60,0 ± 10,69 года;
  •  
    большинство пациентов испытывали симптомы в течение ≤ 1 года до постановки диагноза МПН (83%).

В исследовании принимали участие 240 врачей:

  •  
    68% гематологов, 32% онкологов;
  •  
    36% врачей использовали утвержденную форму оценки симптомов;
  •  
    39% использовали свой собственный метод.

 

Результаты исследования

Результаты исследования представлены на рис. 5.

Инструменты или подходы для оценки симптомов у больных МПН
Ответ пациентов на вопрос: «Как врач оценивает симптомы МПН»

Рисунок 5. (А) Инструменты или подходы, используемые врачами для оценки симптомов у больных МПН.

(В) Ответ пациентов на вопрос: «Как врач оценивает симптомы МПН»

Многие пациенты не осознавали, что их симптомы могут быть связаны с МПЗ (рис. 6).

Ответы врачей об осведомленности пациентов о симптомах МПН

Рисунок 6. Ответы врачей об осведомленности пациентов о симптомах МПН

Восприятие значимости симптомов МПН врачами и пациентами:

  •  
    Усталость/утомляемость были одним из наиболее часто зарегистрированных врачами симптомов: 69% при ПМФ, 40% при ИП, 54% при ЭТ.
  •  
    Многие пациенты не связывали, что данные симптомы являются следствием МПН: 18% при ПМФ, 25% при ИП, 18% при ЭТ.
  •  
    43% врачей указали, что пациенты могли идентифицировать только некоторые из их симптомов как связанные с МПН.

Большая часть участников — 94% врачей и 82% пациентов считают, что симптомы МПЗ снижают качество жизни. 83% врачей сообщили, что даже умеренные симптомы могут оказывать негативное влияние на качество жизни пациентов.

Наряду с высокой распространенностью конституциональных симптомов пациенты сообщили о значительной эмоциональной нагрузке, связанной с их заболеванием: 78% при ПМФ, 59% — ИП, 57% — ЭТ.

Восприятие значимости симптомов МПН врачами и пациентами:

Цели лечения ПМФ по мнению врачей и пациентов
Цели лечения ИП по мнению врачей и пациентов
Цели лечения ЭТ по мнению врачей и пациентов

Рисунок 7. Цели лечения МПН по мнению врачей и пациентов

Удовлетворенность общением и восприятием целей:

  •  
    28% врачей отметили полное согласие со своими пациентами в отношении целей лечения.
  •  
    25% пациентов были недовольны пониманием со стороны врача и поддержкой их целей лечения. Пациенты сообщали, что чувствуют себя хуже, чем врач оценивает их состояние (62% больных ПМФ; 42% ИП; 47% ЭТ).
Удовлетворенность общением относительно МПН и целей лечения

Рисунок 8. Удовлетворенность общением относительно МПН и целей лечения врачами (А) и пациентами (В)

 

ROBUST

В многоцентровое открытое исследование фазы II были включены 48 пациентов в возрасте старше 18 лет с первичным миелофиброзом (ПМФ) с пост-истинной полицитемией (ИП) МФ и пост-ЭТ (эссенциальной тромбоцитемией) МФ высокого риска, промежуточного риска-2 и промежуточного риска-19.

Дизайн исследования ROBUST

В зависимости от уровня тромбоцитов пациенты получали руксолитиниб в дозе 15 мг 2 р/сут (100–200 × 109/л) или 20 мг 2 р/сут (> 200 × 109/л). При недостаточном ответе допускалось повышение дозы. Снижение дозировок или прекращение приема возможно было при развитии серьезных нежелательных явлений1.

 

Конечные точки9

Первичной комбинированной конечной точкой являлась эффективность терапии, определявшаяся в качестве пропорции пациентов с уменьшением длины селезенки на ≥ 50% и/или уменьшением на ≥ 50% числа баллов по 7-d модифицированной шкале MF-SAF TSS на неделе 48.

Качество жизни оценивалось с помощью формы оценки симптомов МФ (MAF SAF) исходно и на неделях 4, 12, 24 и 48.

Безопасность и переносимость терапии оценивались посредством мониторинга частоты, длительности и тяжести НЯ.

 

Результаты исследования9

Эффективность

На неделе 48 половина пациентов достигла успеха в лечении по первичной комбинированной конечной точке. Из них 51,7% составили пациенты риска ПРОМ-1, 38,5% — риска ПРОМ-2 и 52,4% — высокого риска. Статистической разницы между группами не наблюдалось (p = 0,599) (рис. 9)9.

Средняя длина селезенки, см

Рисунок 9. Средняя длина селезенки, см

Снижение длины селезенки на ≥ 50% на неделе 48 было достигнуто у 39,6% пациентов (95% ДИ 25,8–54,7) из всей популяции и 50,0%, 15,4% и 47,6% пациентов с ПРОМ-1, ПРОМ-2 и высокого риска соответственно(рис. 10).

Изменение длины селезенки

Рисунок 10. Изменение длины селезенки

Улучшение качества жизни ≥ 50% по шкале MF-SAF TSS на неделе 48 было достигнуто у 20,8% пациентов в общей популяции, и в одинаковых пропорциях в каждой из групп ПРОМ-1 — 21,4%, ПРОМ-2 — 23,1%, высокого риска — 19,0% (рис. 11).

TSS при последнем посещении

Рисунок 11. TSS при последнем посещении. Данные представлены для пациентов с ПРОМ-1 риском (n = 10), ПРОМ-2 риском (n = 11), высоким риском (n = 18)

На неделе 48 средний показатель по шкале MF-SAF TSS во всей популяции снизился с 15,4 до 7,6 (рис. 12)9.

Среднее изменение от исходного в показателе MF-SAF TSS

Рисунок 12. Среднее изменение от исходного в показалеле MF-SAF TSS

 

Безопасность9

Наиболее частыми гематологическими НЯ являлись:

  •  
    Анемия — 45,8%
  •  
    Тромбоцитопения — 37,5%

Наиболее частыми негематологическими НЯ являлись:

  •  
    Боль в животе — 27,1%
  •  
    Носовое кровотечение — 27,1%
  •  
    Диарея — 25%
  •  
    Ушибы — 22,9%
  •  
    Слабость — 22,9%
  •  
    Головная боль — 22,9%
  •  
    Летаргия — 20,8%

 

JUMP10

В открытое глобальное исследование IIIb фазы с расширенным доступом были включены 1144 пациента с первичным и вторичным МФ в возрасте ≥ 18 лет с высоким, ПРОМ-1, ПРОМ-2 риском по IPSS.

Начальные дозы руксолитиниба подбирались на основании исходного числа тромбоцитов: 5 мг 2 р/сут (50 × 109/л до < 100 × 109/л), 15 мг 2 р/сут (100–200 × 109/л) или 20 мг 2 р/сут (> 200 × 109/л ). При недостаточной эффективности дозы могли быть повышены до 25 мг 2 р/cут при адекватных уровнях тромбоцитов и нейтрофилов. Согласно протоколу исследования, при развитии серьезных нежелательных явлений дозы препарата могли быть снижены или временно отменены.

 

Первичная конечная точка10

Первичной конечной точкой исследования являлись безопасность, переносимость, оценивавшиеся по частоте, продолжительности и тяжести НЯ.

Дополнительные конечные точки включали:

  •  
    Процент пациентов со снижением пальпируемой длины селезенки на ≥ 50%;
  •  
    Общее число баллов по шкалам FACT-Lym и FACIT;
  •  
    Выживаемость без прогрессирования;
  •  
    Выживаемость без трансформации в острый миелоидный лейкоз;
  •  
    Общую выживаемость.

 

Результаты10

На неделях 24 и 48 снижения пальпируемой длины селезенки ≥ 50% достигли 56,9% и 62,3% пациентов соответственно. Уменьшение длины селезенки на ≥ 50% наблюдалось у большинства пациентов (69,0%) на неделе 48, а у 23% пациентов селезенка не пальпировалась. Пропорции пациентов, достигших снижения длины селезенки на ≥ 50%, на неделе 48 были сопоставимы у пациентов с первичным и вторичным МФ (66,9% vs 71,6% соответственно) (рис. 13).

Процент пациентов, достигших снижения длины селезенки

Рисунок 13. Процент пациентов пациентов, достигших снижения длины селезенки

 

Безопасность10

Наиболее частыми гематологическими НЯ являлись:

  •  
    Анемия любой степени (56,3%)
  •  
    Тромбоцитопения любой степени (42,2%)

Серьезные нежелательные явления наблюдались у 32,3% пациентов.

Наиболее частые негематологические НЯ включали:

  •  
    Диарею
  •  
    Пирексию
  •  
    Слабость
  •  
    Астению

Нежелательные явления представлены в таблице 8.

Таблица 8 — Характеристика нежелательных явлений

Нежелательное явление Любой степени, n (%) 3–4 степени, n (%)
Анемия 644 (56,3) 378 (33,0)
Тромбоцитопения 483 (42,2) 143 (12,5)
Нейтропения 63 (5,5) 44 (3,9)
Диарея 166 (14,5) 13 (1,1)
Пирексия 152 (13,3) 16 (1,4)
Слабость 148 (12,9) 15 (1,3)
Астения 143 (12,5) 18 (1,6)
Периферический отек 105 (9,2) 8 (0,7)
Головная боль 105 (9,2) 4 (0,3)
Диспноэ 101 (8,8) 22 (1,9)

 

Список литературы:

  • EHA 2018: Ruxolitinib Reduces Risk of Thrombosis, Death in Patients With Polycythemia Vera By The ASCO Post Posted: 6/20/2018 12:25:56 PM Last Updated: 6/20/2018 12:25:56 PM.
  • Barraco F., Greil R., Herbrecht R. et al. REAL-WORLD SAFETY DATA FROM A NONINTERVENTIONAL LONG-TERM POSTAUTHORIZATION SAFETY STUDY OF RUXOLITINIB IN MYELOFIBROSIS. EHA Library. BARRACO F. 06/14/19; 266478; PF679.
  • Latagliata L. et al. Urability of spleen response affects the outcome of ruxolitinib-treated patients with myelofibrosis: Results from a multicentre study on 284 patients. Leukemia Research 2018, Volume 74, 86-88.
  • F. Cervantes et al. SAFETY AND EFFICACY OF RUXOLITINIB (RUX) IN PATIENTS WITH MYELOFIBROSIS (MF) AND ANEMIA (HB <10 G/DL): RESULTS AT WEEK (WK) 24 OF THE REALISE TRIAL. EHA Library. Cervantes F. 06/15/19; 267082; PS1465.
  • Li B. et al. Genes Chromosomes Cancer.2018.
  • H.K. Al-Ali et al. Baseline Mutational Status of Patients with Myelofibrosis and Anemia in the Realise Trial and Impact on Outcome. Blood (2019) 134 (Supplement_1): 2952. https://doi.org/10.1182/blood-2019-124739
  • R. Mesa et al. Myeloproliferative neoplasms (MPNs) have a significant impact on patients' overall health and productivity: The MPN Landmark survey BMC Cancer 2016 16(1):167 DOI: 10.1186/s12885-016-2208-2
  • Claire N. Harrison et al. The impact of myeloproliferative neoplasms (MPNs) on patient quality of life and productivity: results from the international MPN Landmark survey. Ann Hematol. 2017; 96(10): 1653–1665. doi: 10.1007/s00277-017-3082-y
  • A. J. Mead et al. Response to ruxolitinib in patients with intermediate‐1–, intermediate‐2–, and high‐risk myelofibrosis: results of the UK ROBUST Trial. BJH. 2015 Volume170 (1): 29-39.
  • H. Kathrin Al-Ali, M. Griesshammer, P. le Coutre et al. Safety and efficacy of ruxolitinib in an open-label, multicenter, single-arm phase 3b expanded-access study in patients with myelofibrosis: a snapshot of 1144 patients in the JUMP trial. Haematologica. 2016;101(9):1065-73. doi: 10.3324/haematol.2016.143677

 

732635/JAK/webpage/10.23/0

 

Оцените материал: 
Средняя оценка: 5 (2 оценок)
Гематология
×

Ask Speakers

×

Medical Information Request