Представленные ранее результаты открытого рандомизированного мультицентрового исследования RESPONSE-2 3b-фазы продемонстрировали преимущества ингибитора JAK2 руксолитиниба в сравнении с наилучшей доступной терапией (НДТ) у пациентов с неадекватным контролем ИП без спленомегалии, с резистентностью и/или непереносимостью гидроксикарбамида [1]. Первичная конечная точка исследования — контроль уровня гематокрита к 28-й неделе наблюдения — была достигнута у 62% пациентов на терапии руксолитинибом vs 19% пациентов в группе НДТ (95% ДИ 3,43–15,45; p < 0,0001) [1].

Настоящий анализ представляет долгосрочные данные эффективности и безопасности в исследовании RESPONSE-2, по итогам 260 недель исследования [2].

Ключевые выводы исследования

Терапия руксолитинибом обеспечивала устойчивую клиническую эффективность в отношении гематологических параметров на фоне удовлетворительного профиля безопасности в течение 5 лет наблюдения [2].

Дизайн исследования [1–4]

Наблюдалась тенденция к снижению средней суточной дозы руксолитиниба с течением времени в обеих подгруппах терапии руксолитинибом [3].

Динамика средней суточной дозы руксолитиниба

Динамика средней суточной дозы руксолитиниба

Примечания.

а. Модифицированные критерии ELN.

* Перекрестная группа — пациентам, рандомизированным в группу НДТ, разрешалось переходить на терапию руксолитинибом на 28-й неделе исследования, если им не удавалось достичь первичной конечной точки на НДТ, или после 28-й недели и до 80-й недели, если уровень гематокрита превышал 45%, требовалась флеботомия или отмечались проблемы с переносимостью препарата.

 

Результаты исследования [2–5]

1. Контроль гематокрита

Эффективность контроля гематокрита на протяжении 5 лет исследования была значимо выше в группе руксолитиниба. Среди пациентов в группе руксолитиниба контроль гематокрита был достигнут у 62% пациентов на 28-й неделе и сохранялся на 5-м году у 22% пациентов [1,2].

Контроль гематокрита

А. Доля пациентов с устойчивым контролем гематокрита за период наблюдения

Продолжительность контроля гематокрита за период наблюдения

В. Продолжительность контроля гематокрита за период наблюдения

Примечания.

* На момент финального анализа данных медиана длительности контроля гематокрита в группе руксолитиниба не достигнута.

** Данные для пациентов в группе НДТ не представлены ввиду того, что только 8 (3%) из 75 пациентов отвечали на терапию к 80-й неделе исследования.

 

Медианный уровень гематокрита в группе руксолитиниба поддерживался на уровне < 45% в течение 5-летнего наблюдения, и 69% пациентов не нуждались в флеботомии в течение этого периода времени. Напротив, в группе НДТ медиана гематокрита увеличилась > 45% после рандомизации, и большинству из этих пациентов потребовалась как минимум одна процедура флеботомии. Пациенты перекрестной группы (после перехода на руксолитиниб) также достигли показателя гематокрита ≤ 45%, при этом его уровень снижался с течением времени [2,4].

Медиана уровня гематокрита за период наблюдения

С. Медиана уровня гематокрита за период наблюдения

2. Необходимость в флеботомии

Частота проведения флеботомий в группе руксолитиниба была в 7 раз ниже (с поправкой на количество пациентов и время воздействия), чем в группе НДТ. Кроме того, меньшая частота флеботомий (на пациента в неделю) наблюдалась при раннем начале приема руксолитиниба в сравнении с отсроченным началом [2,5].

Необходимость в флеботомии

Примечание.

* Необходимость в флеботомии определялась как подтвержденный уровень гематокрита > 45% и ≥ 3 процентных пункта выше исходного уровня или подтвержденный уровень гематокрита > 48%.

 

3. Снижение выраженности симптомов ИП [2,5]

У 45,2% (28/62) пациентов, принимавших руксолитиниб, отметили ≥ 50% снижение общего балла по шкале опросника MPN-SAF по сравнению с исходным уровнем. В группе НДТ данный показатель отмечен у 15,9% (10/63) пациентов [2,5]:

  • разница в группе руксолитиниба vs группа НДТ: 29,3% (95% ДИ 14,0–44,6);
  • ОШ ≥ 50% снижения общего бала по шкале MPN-SAF (руксолитиниб/НДТ): 4,36 (95% ДИ 1,88–10,12).

Снижение выраженности симптомов ИП

4. Общая выживаемость [2,5]

Терапия руксолитинибом демонстрировала лучшие показатели общей выживаемости по сравнению с НДТ (включая перекрестную группу).

5-летняя выживаемость составила 96% (группа руксолитиниба) vs 91% (группа НДТ) [2,5].

Общая выживаемость

Общая выживаемость к 260-й неделе

Примечания.

* НД — не достигнуто.

Медиана ОВ не была достигнута ни в одной группе.

За период наблюдения произошло несколько смертей, что объяснимо, учитывая большую продолжительность жизни в этой популяции.

 

5. Уровень аллельной нагрузки JAK2 V617F [2,5]

Терапия руксолитинибом снижала аллельную нагрузку JAK2 V617F на протяжении всего периода наблюдения. Медианное изменение аллельной нагрузки JAK2 V617F составило –14,8% в группе руксолитиниба и –13,5% в перекрестной группе [2,5].

Медиана аллельной нагрузки JAK2 V617F

Медиана аллельной нагрузки JAK2 V617F за период исследования

Примечание.

* Данные по НДТ не указаны, ввиду малого числа пациентов к 80-й неделе.

 

6. Безопасность терапии [2,5]

Профиль безопасности руксолитиниба в течение 5 лет наблюдения соответствовал предыдущим отчетам. При этом не было выявлено новых долгосрочных сигналов безопасности, и только небольшая часть пациентов прекратила прием руксолитиниба до 260-й недели из-за нежелательных явлений (НЯ). Наиболее частыми НЯ (> 5%, частота с поправкой на экспозицию), связанными с руксолитинибом, были анемия, артралгия и увеличение массы тела в группе руксолитиниба, а также анемия и артериальная гипертензия в перекрестной группе.

Частота тромбоэмболий, с поправкой на экспозицию (любой степени), была в ≈ 2,5 раза ниже в группе руксолитиниба, чем в группе НДТ, и в ≈ 2 раза ниже при раннем приеме руксолитиниба, чем при отсроченном начале приема руксолитиниба [2,5].

Профиль безопасности руксолитиниба

Примечания.

* ПЛ (пациенто-лет) экспозиция — определяется как сумма экспозиций каждого пациента в днях, деленная на 365,25.

ТЭ — тромбоэмболии.

 

Выводы

Эффективность

Согласно результатам 5-летнего наблюдения, руксолитиниб демонстрирует:

  • надежный контроль гематокрита;
  • меньшую частоту флеботомий при раннем назначении руксолитиниба по сравнению с отсроченным приемом руксолитиниба;
  • значимое уменьшение выраженности симптомов ИП по сравнению с НДТ.

Безопасность

Профиль безопасности руксолитиниба соответствовал предыдущим отчетам, без каких-либо новых сигналов: меньшая частота ТЭ наблюдалась при применении руксолитиниба в сравнении с НДТ и при раннем vs отсроченном назначении препарата.

Результаты исследования RESPONSE-2, дополняющие все полученные ранее данные, полученные в исследовании RESPONSE у пациентов с ИП со спленомегалией, подтверждают преимущества назначения руксолитиниба широкой группе пациентов с неадекватно контролируемой ИП.

Источники:

  1. Passamonti F., Palandri F., Griesshammer М., Vannucchi А.М. et al. Ruxolitinib for the treatment of inadequately controlled polycythaemia vera without splenomegaly (RESPONSE-2): a randomised, open-label, phase 3b study. Lancet Oncol. 2017;18:88-99.
  2. Passamonti F., Palandri F., Saydam G. et al. Ruxolitinib versus best available therapy in inadequately controlled polycythaemia vera without splenomegaly (RESPONSE-2): 5-year follow up of a randomised, phase 3b study. Lancet Haematol 2022; 9: e480–92.
  3. ClinicalTrials.gov. Accessed April 9, 2021. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02038036
  4. Passamonti F. et al. Oral and Poster presentation et 60 ASH Annual Meeting and Exposition. December 1-4, 2018. Abstract P1754.
  5. Passamonti F. et al. Oral and Poster presentation et ASH Annual Meeting and Exposition. December 5-8, 2020. Abstract 2987.

694229/JAK/webpage/8.23/0

Оцените материал: 
Средняя оценка: 5 (1 vote)
Гематология
Миелопролиферативные заболевания
Статья