Клинические исследования и обзоры

Эпидемиологические и генетические исследования выявили прямую связь между повышенным уровнем липопротеина(а) и риском развития АССЗ^12–15. В мире у каждого 5 человека наблюдается повышенный уровень липопротеина(а)^{16, 17}.

Сегодня можно говорить о том, что повышенный уровень липопротеина(а) – гиперлипопротеинемия(а) – является наиболее распространенным генетически обусловленным липидным нарушением, встречающимся примерно у 20% популяции, что составляет около 1,4 млрд человек во всем мире¹. Гиперлипопротеинемия(а) также является одним из наиболее очевидных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у больных, достигших целевых уровней холестерина ЛНП (ХС ЛНП) на лекарственной терапии с использованием различных классов гиполипидемических препаратов^3–5.

Результаты исследования INTERHEART показали, что медиана концентраций липопротеина(a) является самой высокой (27,2 мг/дл) у лиц африканского происхождения и самой низкой (7,8 мг/дл) у лиц китайского происхождения9. Уровни липопротеина(a) варьируют в зависимости от этнической принадлежности, что частично объясняется генетическими различиями между этническими группами¹⁰.

По данным исследования ЭССЕ-РФ, опубликованном в 2019 году и целью которого являлось изучение распределения липопротеина(a) в российской популяции и его ассоциаций с факторами риска ССЗ, средний уровень липопротеина(a) в российской популяции был в целом выше, чем в Европе. Объектом многоцентрового эпидемиологического исследования (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах Российской Федерации — ЭССЕ–РФ) были представительные выборки из неорганизованного мужского и женского населения в возрасте от 25–64 лет из 6 регионов РФ, в которых выполнено определение уровня липопротеина(a) в сыворотке крови. В анализ включили 10332 человек (3732 мужчин и 6600 женщин). В изучаемой выборке были построены кривые распределения липопротеина(a). Ассоциации липопротеина(a) изучались в зависимости от пола, возраста, уровня образования, который оценивали по категориям: ниже среднего, среднее и выше среднего; в зависимости от места проживания — город или сельская местность, статуса курения¹⁸.

У женщин уровень липопротеина(a) в крови на 12% был выше, чем у мужчин (95%ДИ 8–16%), и у больных с сахарным диабетом (СД) на 11% ниже по сравнению с лицами без СД¹⁸.

В 2023 г были опубликованы результаты многоцентрового перекрестного эпидемиологического исследования HERITAGE по оценке распространенности высокого уровня липопротеина(а) у пациентов с диагностированным АССЗ, в котором приняло участие 48 363 пациента с АССЗ из 48 стран мира. Было установлено, что уровень липопротеина(а) и ХС ЛНП был выше у женщин, чем у мужчин; у пациентов негроидной расы уровень липопротеина(а) был существенно выше (примерно в 3 раза), чем у пациентов европеоидной расы, испанцев или пациентов монголоидной расы; медиана уровня ХС ЛНП повышалась по мере повышения уровня липопротеина(а). Также было показано, что доля пациентов с АССЗ и уровнем липопротеина(а) ≥ 50 мг/дл составила 27,9%, доля пациентов с АССЗ и уровнем липопротеина(а) ≥ 70 мг/дл — 20,7%; доля пациентов с АССЗ и уровнем липопротеина(а) ≥ 90 мг/дл — 12,9%^11.

На сегодняшний день не существует одобренных препаратов для снижения уровня липопротеина(а). Никотиновая кислота, ингибиторы субтилизина/кексина 9 пропротеинконвертазы и антисмысловой олигонуклеотид продемонстрировали умеренное снижение липопротеина(а). Основное внимание уделяется антисмысловым олигонуклеотидам и их роли в снижении уровня липопротеина(а). Наибольшим потенциалом в снижении липопротеина(а) обладает антисмысловой олигонуклеотид Пелакарсен (TQJ230), и текущие исследования могут доказать, что этот препарат может снизить липопротеин(а)- опосредованный остаточный риск, что приводит к снижению сердечно-сосудистого риска²⁰.

Единственным антисмысловым олигонуклеотидом, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения гиперлипидемии, был Мипомерсен. По состоянию на май 2018 года продукт был снят с производства и больше не доступен²⁰.

Пелакарсен относится к РНК таргетным препаратам, и представляет собой конъюгированный с N-ацетилгалактозамином (GalNAc3) одноцепочечный антисмысловой олигонуклеотид (АСО), который нацелен на матричную РНК (мРНК) aпo(a) в печени. Фрагмент GalNAc3 увеличивает избирательное поглощение Пелакарсена печенью через асиалогликопротеиновый рецептор (АСГПР). После поступления в гепатоцит Пелакарсен приводит к деградации aпo(a)-матричной РНК в ядре гепатоцита, что подавляет синтез апо(а), и, следовательно, снижает уровень липопротеина(а)¹⁹.

Обзор исследования I/IIА фазы

IONIS-AСO(a)-ЛRх (Пелакарсен)— это исследование I/IIA фазы с нарастающей дозой Пелакарсена. В исследование было включено 58 здоровых добровольцев, 28 из которых были в когорте однократного введения нарастающих доз препарата и 30 в когорте многократного введения нарастающих доз препарата, с уровнем липопротеина(а) ≥30 мг/дл. В когорте с однократным введением препарата участники (n=21) были рандомизированы для получения 1 подкожной инъекции 10, 20, 40, 80 мг, 120 мг или плацебо. В когорте с многократным введением нарастающих доз препарата участники были рандомизированы для получения 6 инъекций по 10, 20, 40 мг или плацебо. В когорте, однократного введения нарастающих доз, было достигнуто значительное дозозависимое снижение концентрации липопротеина(а), при этом среднее снижение на 30-й день в группах однократного введения нарастающих доз составило 26,2% (СО 5,4) в группе 10 мг, 33,2% (17,5) в группе 20 мг, 43,5% (14,3) в группе 40 мг, 78,6% (21,2) в группе 80 мг и 85,3% (7,1) в группе 120 мг по сравнению со средним увеличением на 2,8% (21,5) в группе плацебо. Разница в концентрации липопротеина(а) между группами однократного введения нарастающих доз Пелакарсена и плацебо составляли 24,8%²¹.

(95% ДИ 3,1–67,1) для 10 мг, 35,1% (2,2–78,8) для 20 мг, 48,2% (10,9–78,4) для 40 мг, 82,5% (50,5–109,2) для 80 мг и 84,5% (65,2–112,6) для 120 мг. Эффективность Пелакарсена сохранялась на 90-й день, со значительным снижением концентрации липопротеина(а) на 46% в группах, принимавших 80 мг, и на 44% в группах, принимавших 120 мг однократного введения (p=0,0087 для обеих групп)²¹.

Среднее процентное изменение концентрации липопротеина(а) в группах однократного введения нарастающих доз Пелакарсена²¹.

В когорте, получавшей многократное введение нарастающих дозы, было достигнуто значительное дозозависимое снижение концентрации липопротеина(а), при этом разница в лечении с плацебо составила 59,4% (95% ДИ 33·5–79·1) для 10 мг, 72,3% (51,6–87,7) для 20 мг и 82,4% (67,6–99,8) для 40 мг. Эффективность Пелакарсена была устойчивой со значительным снижением уровня липопротеина(а) на 39%, 53% и 58% в группах 10 мг, 20 мг и 40 мг в группах многократного введения нарастающих доз 10 мг, 20 мг и 40 мг соответственно, через 113 дней после последней дозы²¹.

Среднее процентное изменение концентрации липопротеина(а) в группах многократного введения нарастающих доз Пелакарсена²¹.

В когорте пациентов с многократным введением нарастающих доз средние концентрации ХС-ЛНП и апоВ-100 были значительно ниже в группе лечения 40 мг на 36-й день.

В исследовании не было выявлено серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением Пелакарсеном. Ни у одного из участников не было выявлено серьезных нежелательных явлений, местных реакций в месте инъекции, гриппоподобных симптомов или других проблем с безопасностью. Препарат хорошо переносился, и все участники завершили исследование. В обоих испытаниях не было клинических доказательств протромботических эффектов или кровотечений, и не было существенных различий между группами в отношении уровней плазминогена, печеночных проб или изменений функции почек²¹.

Обзор исследования IIB фазы

Далее в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании IIB фазы оценивали эффективность Пелакарсена в отношении снижения липопротеина(а) у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Основная конечная точка:

• Среднее изменение уровня липопротеина(а) (%) относительно исходного уровня во временной точке первичного анализа 25–27 недель в разных режимах дозирования.

Дополнительные конечные точки:

• Процентное изменение уровня ХС ЛНП относительно исходного уровня.
• Доля пациентов с уровнем липопротеина(а) ≤ 50 мг/дл (125 нмоль/л) в плазме крови.
• Доля пациентов с уровнем липопротеина(а) ≤ 30 мг/дл (75 нмоль/л) в плазме крови.
• Процентное изменение уровня апоВ относительно исходного.
• Процентное изменение уровня ОкФЛ-апоВ относительно исходного уровня.
• Процентное изменение уровня ОкФЛ-апо(а) относительно исходного уровня.

Ключевые критерии включения:

• Мужчины и женщины в возрасте от 18 до ≤ 80 лет.
• Липопротеин(a) ≥ 60 мг/дл в плазме крови на скрининговом визите.
• Диагностированное АССЗ.
• Пациенты, получавшие липидснижающую терапию, могли быть включены в исследование, если они ее получали в течение 4 недель до скрининга и продолжат принимать по той же схеме.
• Пациенты должны были принимать стандартную профилактическую терапию по поводу симптомов, отличных от факторов риска АССЗ, связанных с повышенным уровнем липопротеина(а) (например, АГ, СД и пр.).

Ключевые критерии исключения:

• Острый коронарный синдром, обширная операция на сердце или инсульт/ТИА в течение 6 месяцев от скрининга.
• Реваскуляризация коронарных, сонных или периферических артерий, обширные операции не на сердце или аферез липопротеинов в течение 3 месяцев от скрининга.
• Сердечная недостаточность IV класс по NYHA.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Пероральные антикоагулянты.

Дизайн исследования:

Пациенты (n=286) с сердечно-сосудистыми заболеваниями и исходным уровнем липопротеина(а) > 60 мг/дл были рандомизированы в соотношении 5:1 в группу введения Пелакарсена 20 мг, 40 мг, 60 мг или плацебо с введением каждые 4 недели или 20 мг каждые 2 недели или 20 мг один раз в неделю в течение не менее 6-месячного периода исследования. Во всех группах применения Пелакарсена было отмечено значительное снижение уровня липопротеина(а)²¹.

Через 6 месяцев наблюдения (25 или 27 недель) дозозависимое среднепроцентное снижение липопротеина(а) по сравнению с исходным уровнем было отмечено во всех группах введения Пелакарсена, со снижением на 35% при дозе 20 мг каждые 4 недели, 56% при 40 мг каждые 4 недели, 58% при 20 мг каждые 2 недели, 72% при 60 мг каждые 4 недели и 80% при 20 мг каждую неделю, по сравнению с 6% в группе плацебо (диапазон значений P для сравнения с плацебо, от 0,003 до <0,001)²¹.

Изменение уровня липопротеина(а) через 6 месяцев относительно исходного уровня²¹.

Процент пациентов с уровнем липопротеина(а) ≤ 50 мг/дл (125 нмоль/л) или ниже через 6 месяцев исследования составил 23% в группе, получавшей 20 мг Пелакарсена каждые 4 недели, 63% в группе, которая получала 40 мг каждые 4 недели, 65% в группе, которая получала 20 мг каждые 2 недели, 81% в группе, которая получала 60 мг каждые 4 недели, и 98% в группе, которая получала 20 мг каждую неделю. Соответствующие отношения шансов для этой конечной точки по сравнению с группой плацебо составляли 5,0 (95% ДИ от 1,2 до 21,0), 31,1 (95% ДИ от 7,3 до 131,4), 43,8 (95% ДИ от 9,8 до 195,0), 122,8 (95% ДИ от 24,0 до 627,4) и 1124,6 (95% ДИ, от 109,3 до 11 571)²¹.

Изменение уровня липопротеина(а) через 6 месяцев относительно исходного уровня у пациентов с уровнем липопротеина(а) ≤ 50 мг/дл²¹.

В исследовании не было отмечено выраженных изменений в тромбоцитарной, почечной или печеночной функции, а также различий между группами в риске гриппоподобных симптомов. Наиболее частые нежелательные явления среди пациентов, получавших АСО(а)-ЛRх были реакции в месте инъекции, которые, как правило, были легкими²¹.

Основываясь на выводах исследований I/IIA и IIB фазы, инициировано исследование III фазы «Оценка влияния снижения липопротеина(а) с помощью Пелакарсена (TQJ230) по основным сердечно-сосудистым событиям у пациентов с ССЗ» — (NCT04023552), в настоящее время. В этом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании будет оцениваться время до первого появления MACE у пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием и липопротеином(a) ≥ 70 мг/дл с ежемесячным подкожным введением Пелакарсена в дозе 80 мг. Результаты этого исследования могут подтвердить, что Пелакарсен является новой, безопасной и мощной терапией для снижения концентрации липопротеина(а) и снижения липопротеин(а)-ассоциированного остаточного риска сердечно-сосудистых заболеваний²⁰.

Обзор исследования III фазы HORIZON

Известно, что повышенный уровень липопротеина(а) признан независимым предиктором АССЗ, а снижение его уровня потенциально может привести к значительному улучшению прогноза как в первичной, так и во вторичной профилактике²⁰, что и послужила первичной гипотезой исследования HORIZON.

Предпосылкой для проведения исследования HORIZON также явились результаты крупного международного исследования HERITAGE, в котором было установлено, что распространенность липопротеина(а) ≥ 70 мг/дл у пациентов с АССЗ составляет 20,7%²².

Дизайн-рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование III фазы по оценке влияния Пелакарсена (TQJ230) на снижение уровня липопротеина(а) и основные сердечно-сосудистые события у пациентов с установленными ССЗ. Количество включенных пациентов 832319.

Первичные конечные точки¹⁹:

Вторичные конечные точки19:

Ключевые критерии включения:

• Мужчины и женщины в возрасте от 18 до ≤ 80 лет.
• Липопротеин(a) ≥ 70 мг/дл на скрининговом визите, липопротеин(а), измеренный в Центральной лаборатории.
• Пациенты должны получать оптимальную терапию по снижению уровня холестерина ЛНП, чтобы достичь целевых значений уровня ХC ЛНП.
• Инфаркт миокарда в анамнезе: от ≥ 3 месяцев до ≤ 10 лет до момента скрининга и рандомизации.
• Ишемический инсульт в анамнезе: от ≥ 3 месяцев до ≤ 10 лет до момента скрининга и рандомизации.
• Клинически значимое заболевание периферических артерий, подтвержденное наличием перемежающейся хромоты с величиной лодыжечно-плечевого индекса ≤ 0,90 и/или ампутацией конечности или реваскуляризацией по поводу ишемии нижней конечности¹⁹.

Ключевые критерии исключения¹⁹:

• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Сердечная недостаточность IV класс по NYHA.
• Злокачественные образования любых органов в анамнезе.
• Геморрагический инсульт или другое крупное кровоизлияние в анамнезе.
• Количество тромбоцитов ≤ LLN (нижняя граница от нормы).
• Активное заболевание печени или печеночная недостаточность.
• Серьёзное заболевание почек.
• Беременные или кормящие женщины.

Дизайн исследования¹⁹:

Включенные в исследование 7680 участников рандомизированы в две когорты:

• Когорта подкожного ежемесячного введения препарата TQJ230.
• Когорта подкожного ежемесячного введения плацебо.

Список литературы

1. Tsimikas S, Fazio S, Ferdinand KC, et al. Recommendations to Reduce Lipoprotein(a)-Mediated Risk of Cardiovascular Disease and Aortic Stenosis. J Am Coll Cardiol. 2018;71(2):177–92. doi: 10.1016/j.jacc.2017.11.014;
2. Afanasieva OI, Pokrovsky SN. Hyperlipoproteinemia(a) as a dangerous genetically determined violation of lipid metabolism and risk factor of atherothrombosis and cardiovascular diseases. Russian Journal of Cardiology 2019;24(5):101–8. Russian (Афанасьева ОИ, Покровский СН. Гиперлипопротеидемия(а) как опасное генетически обусловленное нарушение липидного обмена и фактор риска атеротромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний. Российский кардиологический журнал. 2019;24(5):101–108);
3. Willeit P, Ridker PM, Nestel PJ, et al. Baseline and on-statin treatment lipoprotein(a);
4. levels for prediction of cardiovascular events: individual patient-data meta-analysis of statin outcome trials. Lancet 2018;392(10155):1311–20;
5. O'Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, Stroes ESG, et al Lipoprotein(a), PCSK9 Inhibition, and Cardiovascular Risk. Circulation. 2019;139(12):1483–92;
6. Bittner VA, Szarek M, Aylward PE, et al. ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Effect of Alirocumab on Lipoprotein(a) and Cardiovascular Risk After Acute Coronary Syndrome. J Am Coll Cardiol.2020;75(2):133–44;
7. Sultan SM, Schupf N, Dowling MM, et al. Review of lipid and lipoprotein(a) abnormalities in childhood arterial ischemic stroke. Int J Stroke. 2014;9(1):79–87;
8. Kamstrup PR, Benn M, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Extreme lipoprotein(a) levels and risk of myocardial infarction in the general population: the Copenhagen City Heart Study. Circulation. 2008;117(2):176–84;
9. Paré G, Caku A, McQueen M et al. Lipoprotein(a) Levels and the Risk of Myocardial Infarction Among 7 Ethnic Groups. Circulation 2019;139(12):1472–1482;
10. Enkhmaa B, et al. Lipoprotein (a): impact by ethnicity and environmental and medical conditions. J Lipid Res. 2016;57(7):1111–1125;
11. Nissen SE, Wolski K,Cho L, et al. Lipoprotein(a) levels in a global population with established atherosclerotic cardiovascular disease. Open Heart 2022;9:e002060.doi:10.1136/openhrt-2022–002060.
12. Tsimikas S. J Am Coll Cardiol. 2017;69:692–711. 
13.  Erqou S, et al. JAMA. 2009;302:412–423. 
14. Kamstrup PR, et al. JAMA. 2009;301:2331–2339. 
15.  Clarke R, et al. N Engl J Med. 2009;361:2518–2528.
16. Tsimikas S, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;71(2):177–192. 
17.  Tsimikas S, Stroes ESG. Atherosclerosis. 2020;300:1–9.
18. Ezhov MV et al. Arch Med Sci 2021. doi:10.5114/aoms/131089
19. Study Details | Assessing the Impact of Lipoprotein (a) Lowering with Pelacarsen (TQJ230) on Major Cardiovascular Events in Patients with CVD | ClinicalTrials.gov
20. Plakogiannis R, Sorbera M, Fischetti B, Chen M. The Role of Antisense Therapies Targeting Lipoprotein(a). J Cardiovasc Pharmacol. 2021 Jul 1;78(1): e5-e11. doi: 10.1097/FJC.0000000000001045
21. Viney NJ, van Capelleveen JC, Geary RS, et al. Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a): two randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials. Lancet 2016; 388:2239–2253.
22. Nissen SE, Wolski K, Cho L, et al. Lipoprotein(a) levelsin a global population with established atherosclerotic cardiovascular disease. Open Heart 2022;9: e002060. doi:10.1136/openhrt-2022–002060

11233566/Pelac/Dig/07.24/0