Апластическая анемия

Классификация апластических анемий (АА)¹

Апластическая анемия^2–7

Апластическая анемия (АА) — заболевание системы крови, характеризующееся панцитопенией, обусловленной аплазией костного мозга, связанной с нарушением иммунных механизмов регуляции кроветворения, количественным дефицитом и функциональными дефектами стволовой кроветворной клетки (СККк)².

•  
  Панцитопения (не всегда сразу, возможен дебют с монолинейной цитопении)².
•  
  Малоклеточный КМ (глубокий дефицит стволовых кроветворных клеток вследствие иммунноопосредованной атаки)².
•  
  Нет тестов, обеспечивающих точную диагностику АА; АА — диагноз исключения⁵.
•  
  Высокая смертность: > 70% при проведении только поддерживающей терапии^3,4.

Примечание.

* Рисунок из Olnes M.J. et al. N Engl J Med 2012;367:11–19.

Эпидемиология заболевания

•  
  Хотя АА может возникать в любом возрасте, однако наблюдается двухфазное распределение заболеваемости с пиками в двух возрастных группах⁸:

  •  
    в возрасте от 10 до 25 лет;
  •  
    старше 60 лет.
•  
  Ежегодная заболеваемость АА в Европе и Северной Америке составляет ~ 2 случая на миллион, в Восточной Азии она в 2–3 раза выше⁹.
•  
  Провоцирующий фактор определяется в ~ 10–15% случаев¹⁰:

  •  
    например, химиотерапия или инфекции (включая вирусы гепатита).
•  
  Примерно в 70% случаев АА является идиопатической¹⁰.
•  
  Масштабные эпидемиологические исследования АА в России отсутствуют.

Эпидемиология АА (Швеция, Испания)^11,12

Приобретенная апластическая анемия: этиология

•  
  Считается, что приобретенная (идиопатическая) АА возникает в результате опосредованной T-лимфоцитами аутоиммунной атаки ГСК¹³.

  •  
    Аутоиммунный генез АА убедительно подтверждается эффективностью иммуносупрессии при данном заболевании¹³.
•  
  Некоторые лекарственные препараты могут выступать в роли триггерных факторов развития АА¹⁴.

  •  
    Однако они обеспечивают лишь малую часть случаев приобретенной АА¹³.
•  
  Также АА может возникать после эпизода серонегативного гепатита (A, B или C)^13,15.

  •  
    Составляет ~ 5–10% от всех случаев АА¹³.

Приобретенная апластическая анемия: клинические проявления

Петехиальная сыпь

•  
  Симптомы АА могут возникать как внезапно (за несколько дней), так и в течение недель либо месяцев¹⁴.
•  
  Часто встречаются следующие симптомы:

  •  
    Симптомы анемии вследствие снижения числа эритроцитов⁸ и уменьшения доставки кислорода в ткани¹⁵:

    • —  
      Повышенная утомляемость, одышка при физической нагрузке¹⁴.
  •  
    Кровоизлияния в кожу или слизистые вследствие снижения числа тромбоцитов⁸:

    • —  
      Склонность к появлению кровоподтеков¹⁴.
    • —  
      Петехии (красные или пурпурные пятна на коже)¹⁴.
    • —  
      Кровотечения из десен¹⁴.
    • —  
      Носовые кровотечения¹⁴.
  •  
    Зрительные расстройства в результате кровоизлияний в сетчатку⁸.

Примечание.

Image: http://commons.wikimedia.org/wiki/File:petechial_rash.jpg. Ссылка активна на 8 июля 2020 года.

Патологический иммунный ответ, направленный против гемопоэтических стволовых клеток костного мозга

•  
  В крови и костном мозге пациентов с АА содержится повышенное количество активированных T-клеток^16,17.
•  
  Активированные T-клетки вырабатывают лимфокины, включая:

  •  
    Интерферон гамма (IFN-γ)^14,17;
  •  
    Фактор некроза опухоли (ФНО)^14,17;
  •  
    Интерлейкин-2 (IL-2)¹⁷.
•  
  IFN-γ и ФНО увеличивают количество рецепторов друг к другу, а также индуцируют экспрессию Fas-рецептора на клетках CD34+^14,17.
•  
  Увеличение продукции IL-2 сопровождается поликлональной экспансией T-лимфоцитов¹⁷.

Апластическая анемия (ТАА) возникает в результате иммуноопосредованного разрушения костного мозга¹⁸

Цитотоксические T-клетки секретируют цитокины IFN-γ, ФНО-α, которые атакуют гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) и прогениторные клетки¹⁸.

Опосредованная Т-клетками иммунная атака приводит к деструкции костного мозга и недостаточности гемопоэза¹⁸

Здоровый (слева) и апластический костный мозг (справа).

Примечание.

Иллюстрация адаптирована из: Медицинский центр Университета Миннесоты, Фэрвью. https://www.mhealth.org/patient-education/40317 по состоянию на 10.07.20.

Естественное течение приобретенной апластической анемии

•  
  Обычно пациенты обращаются за медицинской помощью в связи с появлением симптомов анемии либо кровотечений¹⁹.

  •  
    Даже в случае наличия тяжелой нейтропении инфекции редко служат начальным проявлением заболевания.
  •  
    Исходное снижение количества клеток крови может быть связано с одним типом клеток (цитопения одной линии клеток крови).

    • —  
      Часто наблюдается изолированная тромбоцитопения либо анемия.
•  
  Активированные T-клетки вырабатывают лимфокины, включая:
•  
  Хорошо известным осложнением ТАА является возникновение цитогенетических нарушений в ГСК (процесс, называемый также клональной эволюцией)²⁰.

•  
  Обычно пациенты обращаются за медицинской помощью в связи с появлением симптомов анемии либо кровотечений²⁰.

  •  
    ТАА может прогрессировать в миелодиспластический синдром (МДС) или лейкемию с частотой ~ 10–20% за 5–10 лет^19–21;
  •  
    Эволюция в МДС может происходить как на ранних, так и на поздних стадиях АА²⁰.
•  
  У пациентов с ТАА наличие цитогенетических аномалий ухудшает прогноз по сравнению с их отсутствием¹⁹.
•  
  Нелеченная тяжелая панцитопения приводит к смерти пациентов в течение 1 года после постановки диагноза².

Диагностика приобретенной АА

•  
  У всех новых пациентов с симптомами приобретенной АА необходимо²²:

  •  
    Подтвердить диагноз и исключить другие возможные причины панцитопении и гипоцеллюлярного костного мозга;
  •  
    Классифицировать тяжесть заболевания с использованием критериев для показателей крови и костного мозга;
  •  
    Документировать наличие сопутствующей пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) и цитогенетических клонов;
  •  
    Исключить позднее развитие врожденных синдромов недостаточности костного мозга.
•  
  Диагноз часто устанавливается после того, как пациенты обращаются за медицинской помощью по поводу симптомов анемии или кровотечений, возникающих на фоне нарастания панцитопении и недостаточности ГСК¹⁹.
•  
  Диагноз приобретенной АА устанавливается путем исключения²³.
•  
  У некоторых пациентов показатели клинического анализа крови могут оставаться стабильными в течение многих лет с отсутствием симптоматики¹⁴.

Дифференциальная диагностика панцитопении

•  
  Отсутствует единый метод, который позволил бы надежно установить диагноз приобретенной (идиопатической) АА²³.
•  
  Однако повышение настороженности в отношении данного заболевания и эволюция диагностических методов, включая перечисленные ниже, облегчают диагностику других заболеваний, которые могут вызывать панцитопению²³:

  •  
    Генетический анализ;
  •  
    Стандартный цитогенетический анализ;
  •  
    Серологические исследования;
  •  
    Инновационные диагностические алгоритмы.
•  
  Диагноз приобретенной АА устанавливается путем исключения²³.
•  
  Высокочувствительные серологические методы обладают высокой ценностью для дифференциальной диагностики следующих заболеваний¹³:

  •  
    ПНГ¹³;
  •  
    МДС¹³.

Алгоритм диагностики и выбора метода лечения больных АА²⁴

Диагностические критерии АА, рекомендации НГО⁷

Диагноз апластической анемии устанавливается на основании клинических проявлений болезни и данных лабораторного обследования.

Классификация АА по степени тяжести, рекомендации НГО⁷

•  
  При определении тяжести АА учитываются результаты не менее трех анализов периферической крови на момент диагностики заболевания до начала лечения.
•  
  Рефрактерная АА диагностируется в случае отсутствия эффекта от комбинированной ИСТ через 6 месяцев от начала лечения или после второго курса АТГ.

Алгоритм лечения АА^7,24

Проблемы терапии ТАА

•  
  HLA-совместимые доноры-сиблинги есть менее чем у 30% пациентов¹⁴.
•  
  Трансплантация сопровождается потенциально жизнеугрожающими осложнениями, включая реакцию «трансплантат против хозяина»¹⁴.
•  
  30% пациентов с ТАА не отвечают на стандартную ИСТ²⁵.

  
•  
  ~ 40% ответивших пациентов рецидивируют²⁶.

Литературные источники:

• Алгоритмы диагностики и лечения заболеваний системы крови. Том 1, под ред. Савченко В.Г. «Практика», 2018, с. 215-216.
• Townsley D.M. et al. Int J Hematol 2013;98:48–55.
• Montané E. et al. Haematologica 2008;93:518–523.
• Camitta B.M. et al. Blood 1979;53:504–514.
• Killick S.B. et al. Br J Haematol 2016;172:187–207.
• DeZern A.E. & Sekeres M.A. Oncologist 2014;19:735–745.
• НГО, Клинические рекомендации по лечению апластической анемии (комбинированная иммуносупрессивная терапия), утверждены на IV Конгрессе гематологов России, апрель 2018.
• Marsh J.C.W. et al. Br J Haematol 2009;147:43.
• Scott A. Peslak et al. Diagnosis and Treatment of Aplastic Anemia. Curr Treat Options Oncol; 18(12): 70. doi:10.1007/s11864-017-0511-z.
• Dokal I. & Vulliamy T. Blood Reviews 2008; 22:141.
• Krista Vaht et al. Incidence And Outcome Of Acquired Aplastic Anemia—Real-World Data From Patients Diagnosed In Sweden From 2000–2011. Haematologica July 2017: haematol.2017.169862. Doi:10.3324/haematol.2017.169862.
• Eva Montané et al. Epidemiology Of Aplastic Anemia: A Prospective Multicenter Study. Haematologica April 2008 93: 518-523. Doi:10.3324/haematol.12020.
• Young N.S. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006;72.
• Brodsky R.A. & Jones R.J. Lancet 2005;365:1647.
• Pallister C.J .& Watson M.S. In Haematology. Second edition, 3. 2011.
• Lu J. et al. Blood 2004;103:4588.
• Young N.S. & Maciejewski J. N Eng J Med 1997;336:1365.
• Neal S. Young, N Engl J Med 1997; 336:1365-1372.
• Scheinberg P. & Young N.S. Blood 2012;120:1185.
• Afable M.G. et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;90.
• Maciejewski J.P. & Selleri C. Leukaemia & Lymphoma; 2004:45:433.
• Marsh J.C.W .et al. Br J Haematol 2009;147:43.
• Guinan E.C. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011:76.
• Михайлова Е.А. с соавт. Клинические рекомендации по диагностике и лечению апластической анемии (редакция 2019 г.). Гематология и трансфузиология. 2020; 65(2): 208–226.
• Desmond R. et al. Blood 2014;123:1818–1825.
• Scheinberg P. Current management of severe acquired aplastic anemia. Einstein (Sao Paulo). 2011;9(2):229-235.
• Young N.S. et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013;76–81.
• Maciejewski J.P., Selleri C., Sato T., Anderson S., Young N.S. A severe and consistent deficit in marrow and circulating primitive hematopoietic cells (long‑term culture-initiating cells) in acquired aplastic anemia. Blood 1996; 88: 1983-91.