Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ ВЕДЕНИЯ
ПАЦИЕНТОВ С ПНГ

Лечение ПНГ Информация о заболевании

ПНГ - пароксизмальная ночная гемоглобинурия
Использованные изображения не являются изображениями реальных пациентов

Общие сведения о ПНГ Патофизиология ПНГ Открытые вопросы терапии ПНГ

Общие сведения о ПНГ

ПНГ характеризуется гемолизом, тромбозом 
и недостаточностью костного мозга1,3

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) или болезнь Маркиафавы-Микели — это редкое приобретенное клональное заболевание гемопоэтических стволовых клеток, вызванное соматической мутацией гена фосфатидилинозитол гликана класса А (PIG-A). При ПНГ в эритроцитах наблюдается дефицит белков CD55 и CD59, необходимых для защиты от комплемент-опосредованного гемолиза1,3,4.

Нормальный эритроцит

Нормальный эритроцит

Нормальные эритроциты защищены от активации комплемента5

ПНГ- эритроцит

ПНГ- эритроцит

Отсутствие CD55 и CD59 способствует активации системы комплемента, что ведет к разрушению эритроцитов5

Гемолиз

Гемолиз может быть внутрисосудистым или внесосудистым. Внутрисосудистый гемолиз (ВСГ) происходит в кровеносных сосудах, а внесосудистый гемолиз (ВнСГ) — в печени и селезенке

Внутрисосудистый гемолиз

ВСГ опосредован альтернативным путем активации системы комплемента, что приводит к разрушению эритроцитов и неконтролируемому образованию мембраноатакующего комплекса (МАК)6

Внешнесосудистый гемолиз

ВнСГ наблюдается в печени и селезенке, когда фрагменты C3 откладываются на поверхности поврежденных эритроцитов, что способствует их разрушению макрофагами6

У пациентов с ПНГ может наблюдаться широкий диапазон симптомов

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) характеризуется хронической неконтролируемой активацией комплемента, что при отсутствии лечения приводит к тромбозам, легочной гипертензии и развитию хронической болезни почек7.

Симптомы, которые могут
встречаться у пациента

Уровень гемоглобина
< 100 г/л

Анемия — наиболее распространенный симптом ПНГ

81%

Утомляемость, которая может приводить к утрате трудоспособности

45%

Гемоглобинурия, или темный цвет мочи, вызванная гемолизом8,9

Использованные изображения
не являются изображениями
реальных пациентов

Женщина с ПНГ

Осложнения, которые могут быть опасными для жизни

~40 %

Тромботические осложнения10

65 %

Хроническая болезнь почек11

~50%

Легочная гипертензия12

У многих пациентов также наблюдаются: одышка (45%), боль в животе (35%), эректильная дисфункция (24%)
и дисфагия (17%)8

Изображение человека на фото не имеет сходства с реальным пациентом

Как понимание механизма развития внутрисосудистого и внесосудистого гемолиза может повлиять на подход ведения пациентов с ПНГ?

ВнСГ — внесосудистый гемолиз; Hb — гемоглобин; ВСГ — внутрисосудистый гемолиз; PIG-A — фосфатидилинозитолгликан класса A

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПНГ

Нарушение регуляции в основе заболевания

При ПНГ отмечается дефицит регуляторных белков системы комплемента CD55 и CD591,3,4

Пути активации комплемента

Альтернативный путь активации системы комплемента — ключевой фактор усиления неконтролируемой активности комплемента при ПНГ. В рамках этого пути необходимы фактор B и фактор D для образования C3-конвертазы в петле амплификации, что приводит к развитию как ВНГ, так и ВнСГ13,14.

  • Далее в рамках альтернативного пути активации системы комплемента C3, фактор B и фактор D (протеаза, которая активирует фактор В) служат компонентами проксимального участка пути активации системы комплемента. Считается, что ингибирование этих компонентов предотвращает образование C3-конвертазы и ингибирует ее активность, что способствует снижению риска развития как ВНГ, так и ВнСГ13,14,15.
  • Ингибирование С5 на терминальном участке пути активации системы комплемента предотвращает развитие внутрисосудистого и внесосудистого гемолиза14.

Целью лечения ПНГ должен быть контроль всех видов гемолиза, обеспечивающий повышение и нормализацию уровней гемоглобина16.

Открытые вопросы терапии ПНГ

Гемолиз может сохраняться даже на фоне терапии23,24

Большинство пациентов, получавших анти-С5 терапию, не достигли нормализации уровня гемоглобина (120 г/л)

Большинство пациентов, получавших анти-С5 терапию, не достигли нормализации уровня гемоглобина (120 г/л)

В международном исследовании реальной клинической практики (N=160)23

Количество ответов на исследование Количество ответов (мобильная версия)
Большинство пациентов, получавших анти-С5 терапию, не достигли нормализации уровня гемоглобина (120 г/л)

В Российском исследовании реальной клинической практики (N=55)24

Количество ответов в процентах Количество ответов в процентах (мобильная версия)

У части пациентов, получающих анти-С5, сохраняется трансфузионная зависимость

Пациенты с трансфузионной зависимостью, получающие анти-С5

В международном исследовании реальной клинической практики (N=160)23

Пациенты с трансфузионной зависимостью, получающие терапию анти-С5

В Российском исследовании реальной клинической практики (N=55)24

Согласно результатам клинического исследования III фазы† 
и перекрестного анализа результатов, сообщаемых пациентами‡, 
у ~1/3 пациентов была проведена ≥ 1 трансфузия эритроцитарной массы несмотря на лечение препаратами анти-С522

  • Согласно исследованию продолжительностью 26 недель, у пациентов, ранее 
не получавших анти-С5 (N = 246)1,22
  • Согласно анализу результатов, сообщаемых пациентами, проведенному 
в США, для оценки тяжести симптомов ПНГ у 54 пациентов, получающих лечение ингибиторами С5 в течение одного года: 12 пациентов из 23 
в группе экулизумаба и 7 пациентов из 31 в группе равулизумаба получили 
≥ 1 трансфузии

~1/3

Патофизиология гемолиза при ПНГ более сложна, чем считалось ранее1,14

Сохраняющийся гемолиз может быть обусловлен несколькими факторами

Неполное ингибирование компонента С5

Неполное ингибирование компонента С5
при применении анти-С5 препаратов: у некоторых пациентов это может привести к развитию ВСГ 
и потенциальному прорывному гемолизу (фармакокинетический гемолиз)7,14,17

Инфекция или воспаление

Инфекция или воспаление: может вызвать прорывной гемолиз (фармакодинамический прорывной гемолиз)7,14,17

Внешнесосудистый гемолиз

ВнСГ: проблема не решается применением ингибиторов терминального комплекса комплемента и может быть следствием терапии анти-С51,17,18

Недостаточность костного мозга

Недостаточность костного мозга: также связана с гемолизом19

ВнСГ не всегда устраняется за счет применения препаратов класса анти-С5 и может быть следствием данной терапии1,17,18

Согласно результатам исследований, ингибирование терминального комплекса комплемента вызывает отложение фрагмента С3 на поверхности ПНГ эритроцитов. Фрагменты C3 способствуют разрушению эритроцитов макрофагами, что приводит к возникновению внесосудистого гемолиза.

Опубликованные данные:

В исследовании Risitano AM et al. (N = 56):

  • наблюдалось отсутствие C3 (0/28) на поверхности эритроцитов у пациентов, не получавших лечения17;
  • наблюдались фрагменты C3 на поверхности ПНГ-клонов эритроцитов у всех пациентов, ранее получавших анти-С5.

В исследовании Hill A et al. (N = 70):

  • у 68% пациентов (21/31), получавших ингибитор анти-С5, был получен положительный результат DAT18;
  • у 8% пациентов, не получавших лечения (3/39), был получен положительный результат.

* DAT — прямой антиглобулиновый тест. Используется для обнаружения компонентов комплемента на поверхности эритроцитов20

Текущие методы лечения влияют на жизнь пациентов2,21

У пациентов часто наблюдаются трудности, связанные с внутривенным введением анти-С5 терапии

График инфузий

Текущие методы лечения по-прежнему связаны с необходимостью подстраиваться под график инфузий

Инфузионная терапия и её влияние на качество жизни

Инфузионная терапия может нарушать привычный образ жизни пациентов и вызывать ощущение несвободы, подавленности и тревоги

Уточняйте у ваших пациентов с ПНГ, наблюдаются ли у них стойкие симптомы, связанные с текущими методами лечения.

Роль ингибирования проксимального комплекса комплемента при ПНГ

  • ВНГ и ВнСГ могут оказывать значительное влияние на жизнь пациентов с ПНГ1,6.
  • Считается, что ингибирование проксимального комплекса комплемента позволяет контролировать развитие ВНГ и ВнСГ16.
  • Ингибирование проксимального комплекса комплемента (фактор B, фактор D,  С3) открывает новые возможности в терапии ПНГ13,14,15.