Новые возможности в лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии
О препарате
Иптакопан — первая монотерапия в капсулах для терапии ПНГ
Первый ингибитор проксимального участка альтернативного пути системы комплемента, который направленно воздействует на Фактор B2
Иптакопан продемонстрировал не только стабилизацию, но и нормализацию уровня гемоглобина у пациентов с ПНГ2-3
Одобрен в России в сентябре 2024.1
Прорывная
терапия
Результаты клинического исследования APPLY позволили Управлению по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) дать Иптакопану статус прорывной терапии («Breakthrough Therapy»)5
Нормализация гемоглобина
Иптакопан продемонстрировал не только стабилизацию, но и нормализацию уровня гемоглобина у пациентов с ПНГ
Исследование
APPOINT
Пациенты в группе
Иптакопана
Исследование
APPLY
Пациенты в группе
Иптакопана
Пациенты в группе ингибитора C5
Независимость от трансфузий
Терапия препаратом иптакопан даёт пациентам возможность жить без трансфузий
Исследование
APPOINT
Пациенты в группе
Иптакопана
Исследование
APPLY
Пациенты в группе
Иптакопана
Пациенты в группе ингибитора C5
Контроль уровня ЛДГ
У пациентов, получавших иптакопан, уровень ЛДГ был в норме
Улучшение
качества
жизни
Даёт возможность улучшить качество жизни пациентов до уровня близкого к норме
Пероральный приемпозволяет пациентам не подстраивать свою жизнь под график инфузий
Активация системы комплемента обеспечивается тремя путями1:
Классический путь
Лектиновый путь
Альтернативный путь
Альтернативный путь комплемента и его роль
Альтернативный путь комплемента, суть которого заключается в спонтанном гидролизе белка комплемента C3 и формированием C3-конвертазы, лежит в основе патогенеза ПНГ. Процесс активации альтернативного пути комплемента способен экспоненциально повышать сигнал всех трёх путей активации системы комплемента.2
Важные роли факторов B и D в альтернативном пути
В рамках этого пути важную роль играют факторы B и D, необходимые для образования C3-конвертазы в петле амплификации, что в результате приводит к развитию как внесосудистого, так и внутрисосудистого гемолиза.2
Фактор B и петля амплификации
Фактор B — сериновая протеаза, циркулирующая в крови в виде зимогена, который расщепляется и активируется фактором комплемента D6. Активный фрагмент Bb связывается с C3b, в результате чего образуется C3-конвертаза альтернативного пути, служащая для усиления активации комплемента по классическому и лектиновому путям (так называемая петля амплификации).1
Ограничения фактора D
Из-за короткого периода полураспада и быстрой скорости фракционного метаболизма фактора D для поддержания непрерывного ингибирования требуются высокие суточные дозы ингибитора фактора D в сочетании с ингибиторами C5, поскольку связанный с препаратом фактор D выводится, а новые молекулы фактора D постоянно синтезируются.3-4
Плазменный калликреин может активировать компонент С3 альтернативного пути системы комплемента в обход фактора D, что приводит к расщеплению C5 и небольшой, но значимой степени ВнСГ, что может ограничить эффективность таргетного воздействия на эту молекулу при ПНГ.3-7
Действие Иптакопана8
Иптакопан — новый класс ингибиторов проксимальной части каскада комплемента, действие которого направлено на фактор B (FB) с селективным ингибированием альтернативного пути активации комплемента без влияния на лектиновый и классический пути.
Иптакопан имеет отличный от классической (анти-С5) терапии механизм действия, заключающийся в ингибирование фактора B, что позволяет подавить активность С3-конвертазы альтернативного пути и последующее формирование C5-конвертазы.
В отличии от традиционных ингибиторов терминального пути системы комплемента Иптакопан позволяет воздействовать на внесосудистый и внутри-сосудистый гемолиз.
Механизм действия Иптакопана VS АНТИ-С510
Иптакопан
Ингибиторы С5
Иптакопан ингибирует проксимальную часть системы комплемента посредством связывания фактора B.
Данный механизм действия позволяет остановить петлю амплификации альтернативного пути, снижая синтез C3 конвертазы, благодаря чему снижается объем опсонизации эритроцитов.
Таким образом Иптакопан позволяет воздействовать на внесосудистый гемолиз.
Благодаря воздействию на проксимальную часть системы комплемента, Иптакопан снижает синтез С3 конвертазы, которая является ключевым звеном в формировании белков С5.
Данный механизм действия позволяет снизить внутрисосудистый гемолиз.
Механизм действия Иптакопана VS АНТИ-С59-11
Иптакопан
Ингибиторы С5
Ингибиторы С5 НЕ контролируют развитие внесосудистого гемолиза
Действие ингибиторов системы комплемента С5 направлено на ингибирование терминального пути системы комплемента без воздействия на проксимальную часть.
Внесосудистый гемолиз не контролируется.
Ингибиторы системы комплемента C5 позволяют контролировать внутрисосудистый гемолиз благодаря связыванию белка системы комплемента С5, предотвращая формирование мембраноатакующего комплекса (МАК) и контролируя внутрисосудистый гемолиз.
Несмотря на различия в триггерах, которые необходимы для активации одного из трёх путей комплемента, после каскада реакций все пути приводят к образованию компонента С3, который расщепляется С3 конвертазой на 2 фрагмента — C3a и C3b . C3a является провоспалительным анафилотоксином, а C3b — опсонин, который связывается с патогенами, собственными дефектными клетками, в случае наличия у пациента ПНГ — с эритроцитами без регуляторных белков CD55 и/или CD59. 9-10
Таким образом эритроциты могут подвергаться как внутрисосудистому гемолизу (ВСГ), так и внесосудистому гемолизу (ВнСГ)11:
Связывание фрагмента C3b запускает формирование C3 конвертазы благодаря участию фактора B и D. Последующая связывание этой конвертазы с C3b позволяет синтезировать C5 конвертазу, ключевой элемент формирования МАК. Данный процесс обуславливает внутрисосудистый гемолиз.
Опсонизированные фрагментами системы комплемента C3b могут подвергаться фагоцитозу в печени и селезенке. Данный процесс может быть вызван терапией ингибиторами терминального пути системы комплемента, в результате чего внесосудистый гемолиз может стать ключевым элементом патогенеза ПНГ.
Иптакопан с селективным ингибированием альтернативного пути системы комплемента в исследованиях APPLY-PNH и APPOINT-PNH продемонстрировал широкие возможности в терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Воздействие на проксимальное звено комплемента позволяло иптакопану эффективно контролировать внутрисосудистый и внесосудистый гемолиз, благодаря чему были у ряда пациентов достигались ключевые терапевтические задачи:
Клинически значимое повышение и нормализация уровня гемоглобина
Возможность достижения абсолютной независимости от трансфузий
Контроль ключевых показателей гемолиза
Снижение частоты прорывных гемолизов
Повышение качества жизни
Иптакопан продемонстрировал возможность клинически значимого повышения и нормализации уровня гемоглобина как у пациентов с персистирущей анемией несмотря на ингибиторы С5, так и пациентов, впервые получающие терапию ингибитором системы комплемента.
Применение иптакопана характеризовалось существенным повышением уровня гемоглобина у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией.1
Нормализации уровня гемоглобина (≥120 г/л) при применении иптакопана достигали 68,8% пациентов, ранее получавших терапию ингибиторами С5 в исследовании APPLY-PNH по сравнению с 1,8% ранее получавших терапию пациентов в группе ингибиторов С5, и 62,8% пациентов, ранее не получавших ингибиторы системы комплемента в исследовании APPOINT-PNH.1
К 24-й неделе средний показатель уровня гемоглобина повышался на 36г/л у пациентов в группе иптакопана, ранее получавших терапию ингибиторами С5 (ДИ 95%, 33–39), и на 43 г/л у пациентов, ранее не получавших ингибиторы системы комплемента в исследовании APPOINT-PNH.1
К 48-й неделе достигнутые улучшения уровня гемоглобина сохранялись, а в группе переключения с ингибиторов С5 быстро достигались существенные клинически значимые улучшения.2,3
Иптакопан характеризовался существенным контролем ключевых маркеров гемолиза — лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и числа ретикулоцитов.
Средний уровень ЛДГ через 48 недель относительно исходного3
Средний уровень ЛДГ через 48 недель относительно исходного2
Одним из ключевых маркеров внутрисосудистого гемолиза является лактатдегидрогеназа (ЛДГ). В рамках исследований APPLY-PNH и APPOINT-PNH было выявлено, что иптакопан способствовал снижению и контролю уровня ЛДГ в пределах нормальных значений.1
У пациентов, ранее не получавших ингибиторы системы комплемента, применение иптакопана позволяло снизить исходный уровень ЛДГ (1698,8 ед/л) на — 83,6% (ДИ 95%: -84.9 – -82.1). У 95% пациентов на 24-й неделе наблюдался уровень ЛДГ, находящийся в пределах 1.5 верхних границ нормы (ВГН). В исследовании APPLY-PNH, пациенты в обеих группах (группа пациентов, принимавших иптакопан и группа пациентов, принимавших ингибиторы-С5) уровень ЛДГ, как правило, придерживался на уровне 1.5 верхних границ нормы.1
К 48-й неделе уровень ЛДГ в исследовании APPLY-PNH оставался на аналогичном уровне, что может свидетельствовать об эффективном контроле внутрисосудистого гемолиза. В исследовании APPOINT-PNH достигнутое снижения уровня ЛДГ было сохранено в период дополнительного лечения.4
Иптакопан в исследованиях APPLY-PNH и APPOINT-PNH продемонстрировал возможность нормализации абсолютного числа ретикулоцитов у пациентов с ПНГ, что свидетельствует об эффективном контроле как внутрисосудистого, так и внесосудистого гемолиза.1
Средний уровень АЧР через 48 недель относительно исходного уровня3
Средний уровень АЧР через 48 недель2
Ретикулоцитоз является компенсаторным механизмом, возникающем в результате как внутрисосудистого, так и внесосудистого гемолиза. Повышенный уровень ретикулоцитов может говорить о наличии продолжающегося внесосудистого гемолиза.
В группе пациентов, ранее не получавших ингибиторы системы комплемента, было зафиксировано снижение абсолютного числа ретикулоцитов — 82.5 × 109 (ДИ 95%: -89.3 – -75.6). В исследовании APPLY-PNH, у пациентов, ранее получавших ингибиторы-С5, было аналогичное снижение числа ретикулоцитов — 115.8 × 109 (ДИ 95%: -126.4–105.2). В группе пациентов, продолжавших принимать ингибиторы-С5, отмечалось повышение на 0.3 × 109 (ДИ 95%: -13.0–13.7).1
Достигнутые показатели сохранялись на протяжении всего периода исследования (48 недель) у пациентов, принимавших иптакопан, а при переключении с ингибиторов-С5 происходило быстрое снижение числа ретикулоцитов.2,3
Применение иптакопана ассоциировалось с достижением абсолютной независимости от трансфузий у подавляющего большинства пациентов.1
Согласно исследованию APPLY-PNH, до 95% пациентов, принимавших иптакопан, не нуждались в трансфузиях эритроцитарной массы, что значительно выше, чем в группе пациентов, продолжавших терапию ингибиторами С5.1
Иптакопан показал эффективность в достижении независимости от трансфузий у пациентов, ранее получавших ингибиторы терминального звена системы комплемента, так и у пациентов, ранее не получавших патогенетическую терапию.2 В исследовании APPOINT-PNH к 48-й неделе исследования доля пациентов, не нуждающихся в переливании крови составила 97,5%, только одному из всех участников исследования потребовалась трансфузия эритроцитарной массы.3
Прорывные гемолизы в группе пациентов, принимавших иптакопан, отмечались у малого числа пациентов.
В исследовании APPOINT-PNH пациенты не сталкивались со случаями прорывных гемолизов к 24-й неделе1.
К 48-й неделе признаки прорывного гемолиза были выявлены у 2 из 40 пациентов.3
У группы пациентов, ранее получавших ингибиторы С5, в исследовании APPLY-PNH частота прорывных гемолизов на 24-й неделе наблюдения составила 3,2 %, в сравнении с 17,1 в группе анти-С5.1
Иптакопан продемонстрировал комплексный контроль внутрисосудистого и внесосудистого гемолиза, чему свидетельствуют такие показатели, как существенный рост и нормализация уровня гемоглобина, контроль ключевых маркеров гемолиза, а также достижение трансфузионной независимости.1
Благоприятный профиль безопасности и переносимости
Приверженность терапии иптакопаном
99,4%*
Пациенты, принимавшие иптакопан, без прорывного гемолиза 97,9%*
*данные по результатам исследования APPOINT за 24 недели терапии1.
Иптакопан имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости терапии1
Не было зарегистрировано ни одного случая смерти и ни одно нежелательное явление (НЯ) не привело к прекращению лечения ни в одном из указанных ниже исследований. Одна пациентка, участвовавшая в исследовании APPLY-PNH, прекратила прием иптакопана по причине наступления беременности; в исследовании APPOINT-PNH никто из пациентов не прекращал прием иптакопана1.
В течение 24-х недель терапии серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у:
Перечень несерьезных НЯ, которые были зафиксированы в исследовании APPLY-PNH1:
Такие НЯ как головная боль, диарея и тошнота на фоне приема иптакопана не были тяжелыми и разрешались в течение 1 недели после начала терапии.
Согласно заключению исследователей, большинство случаев не были связаны с непосредственным приемом иптакопана. В исследовании APPOINT-PNH наиболее распространенными НЯ (возникавшими у ≥4 пациентов) были: головная боль (у 28%), COVID–19 (у 15%) и инфекции верхних дыхательных путей (у 13%). Все случаи головной боли носили характер легкой или средней тяжести, и это НЯ разрешалось в течение 1 недели после начала терапии1.
Зарегистрированные нежелательные явления в исследованиях APPLY-PNH и APPOINT-PNH (за 24-недельный основной период наблюдения)1.
Подавляющее большинство пациентов не испытывало эпизоды прорывного гемолиза1
Антикомплементарное лечение при ПНГ направлено на предотвращение разрушения эритроцитов с дефицитом CD55 и CD59, но создает определенный парадокс: доля ПНГ эритроцитов увеличивается, а не уменьшается. Это увеличение ПНГ эритроцитов может подвергать пациентов более высокому риску клинически значимого прорывного гемолиза, как это наблюдалось при применении пэгцетакоплана2.
Однако в течение 24 недель только у двух пациентов, получавших лечение иптакопаном в исследовании APPLY-PNH, наблюдался клинический прорывной гемолиз, в исследовании APPOINT-PNH таких случаев не отмечалось, кроме того, ни один пациент не прекратил прием препарата1.
1*данные по результатам исследования APPOINT за 24 недели терапии.
Только у одного пациента (в исследовании APPOINT-PNH) зарегистрировано тяжелое НЯ- бактериальная пневмония и боль в груди.
Российский опыт применения иптакопана у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией
Результаты реальной клинической практики применения иптакопана в России
Результаты 48 недели исследования APPLY-PNH
Терапия пациентов с ПНГ, ранее получавших терапию ингибиторами С5, результаты 48 недели
Результаты 48 недели исследования APPOINT
Терапия пациентов с ПНГ, ранее не получавших терапию ингибиторами С5, результаты 48 недели
Исследование APPLY-PNH результаты 24 недели
Терапия пациентов с ПНГ, ранее получавших терапию ингибиторами С5
Исследования APPOINT-PNH результаты 24 недели
Терапия пациентов с ПНГ, ранее не получавших терапию ингибиторами С5
Непрямое сравнительное исследование эффективности терапии иптакопаном vs пэгцетакопланом
Сравнительная оценка эффективности терапии препаратов иптакопан и пэгцетакоплан
Опыт применения иптакопана у пациента с ПНГ
С субоптимальным ответом на ингибиторе С5
Об иптакопане
