Адъювантная терапия дабрафенибом и траметинибом продемонстрировала краткосрочную и долгосрочную эффективность и безопасность в исследовании COMBI-AD. Кривые Каплана—Майера для безрецидивной выживаемости достигли плато между 4 и 5 годами терапии, что свидетельствует о длительном преимуществе. 86% пациентов, получавших дабрафениб и траметиниб, были живы в течение 3 лет. Самым частым НЯ (нежелательным явлением) в исследовании COMBI-AD являлась пирексия, которая наблюдалась у 63% пациентов в группе активного лечения, при этом у 5% пирексия была 3/4 степени тяжести. Частота отмены терапии вследствие пирексии составляла 9% [1]. Таким образом, улучшенный контроль пирексии потенциально может позволить большему количеству пациентов продолжать терапию дабрафенибом и траметинибом в течение полного 12-месячного курса адъювантного лечения.
В исследовании COMBI-APlus выполнили оценку эффективности использования обновленного алгоритма контроля пирексии у пациентов, получающих адъювантную терапию дабрафенибом и траметинибом при резецированной меланоме III стадии с мутацией в гене BRAF V600 [2].
Дизайн исследования [2]
COMBI-APlus — открытое многоцентровое исследование IIIb фазы, целью которого было выяснить, может ли адаптированный алгоритм ведения пациентов с пирексией снизить серьезные побочные эффекты, включая прекращение лечения и госпитализацию.
Отбор пациентов и терапия
В исследование включали взрослых пациентов с полностью резецированной, гистологически подтвержденной BRAF V600E/K-позитивной меланомой кожи стадии IIIA (с метастазами в регионарных лимфоузлах > 1 мм), стадии IIIB, IIIC и IIID.
Пациенты получали дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза/сут и траметиниб в дозе 2 мг 1 раз/сут до 12 мес. или отмены терапии по причине рецидива заболевания или непереносимой токсичности.
Контроль пирексии
Обновленный алгоритм контроля пирексии отражен на рис. 1. Существенные изменения по сравнению с подходом, использованным в исследовании COMBI-AD, включали:
- снижение пороговой температуры тела для регистрации пирексии до 38 °C;
- отмену обоих препаратов взамен отмены только дабрафениба;
- возможность отмены терапии при симптомах пирексии (озноб, мышечная ригидность, ночная потливость или другие гриппоподобные симптомы без подтвержденной температуры ≥ 38 °С) в случае подозрения на рецидив пирексии;
- возобновление комбинированной терапии после разрешения НЯ.
Исходы терапии
В качестве первичной конечной точки оценивали совокупную частоту пирексии 3/4 степени тяжести, госпитализаций по поводу пирексии и отмены терапии по причине пирексии. Для сравнения использовали показатели, полученные в исследовании COMBI-AD у схожей популяции пациентов.
* Если пирексия сопровождается другими тяжелыми симптомами, включая дегидратацию, гипотензию или почечную недостаточность, то следует возобновить прием дабрафениба и траметиниба в сниженной дозировке.
** Озноб, мышечная ригидность, ночная потливость или другие гриппоподобные симптомы без подтвержденной температуры ≥ 38 °C.
Рисунок 1. Обновленный алгоритм контроля пирексии2
Результаты [2]
Популяция исследования
В исследовании приняли участие 552 пациента с BRAF+ меланомой кожи, медианный возраст которых составлял 53 (МКД [межквартильный диапазон] 45–63) года, 53,8% пациентов были женщинами. 10,7%, 31,9%, 55,1% и 2,2% пациентов имели IIIА, IIIB, IIIC и IIID стадию меланомы. Медиана длительности наблюдения составила 18,1 мес.
Конечные точки
Исследование достигло поставленной первичной конечной точки. Результаты ее анализа отражены на рис. 2. Совокупная частота пирексии 3/4 степени тяжести, госпитализации по причине пирексии и полной отмены терапии вследствие пирексии составила 8% (n = 44). При этом в исследовании COMBI-AD частота достижения той же композитной конечной точки составила 20% (табл. 1). Таким образом, применение обновленного алгоритма контроля пирексии приводило к снижению частоты серьезных исходов данного НЯ в 2,5 раза.
Медиана времени возникновения первого эпизода пирексии составила 22 дня, а длительности эпизода пирексии — 2 дня.
Безрецидивная выживаемость пациентов к 12 мес. наблюдения составила 92% (95% ДИ: 89–93,9%), при этом данный показатель в исследовании COMBI-AD равнялся 88% (95% ДИ: 85–91%).
Рисунок 2. Частота достижения первичной конечной точки и ее компонентов [2]
Заключение
Применение обновленного алгоритма управления пирексией у пациентов, получавших дабрафениб и траметиниб в качестве адъювантной терапии меланомы кожи с мутацией в гене BRAF V600, привело к снижению суммарной частоты тяжелых случаев пирексии, госпитализаций и отмены терапии по причине развития пирексии. При этом улучшение переносимости терапии происходило на фоне увеличения эффективности терапии дабрафенибом и траметинибом.
Стоит отметить, что обновленный алгоритм ведения пациентов с пирексией использовался также в исследовании COMBI-i, где наблюдались пациенты с метастатической меланомой. В группе пациентов, которые получали дабрафениб и траметиниб, частота пирексии 3/4 степени составила 3% [3] по сравнению с 6% в исследовании COMBI-d/v, где использовался стандартный алгоритм [4] (табл. 1).
Таким образом, новый алгоритм позволяет снизить частоту тяжелых случаев пирексии как при адъювантной терапии, так и при лечении метастатической болезни дабрафенибом и траметинибом.
Таблица 1 — Сравнение частоты исходов пирексии в исследованиях со стандартным подходом к ее менеджменту (COMBI-d/v и COMBI-AD) с исследованиями с новым алгоритмом ведения пациентов с пирексией (COMBI-I и COMBI-APlus)
Использованные источники
- Dummer R., Hauschild A., Santinami M. et al. Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2020;383(12):1139-1148. doi:10.1056/NEJMoa2005493
- Atkinson V., Robert C., Grob J.J. et al. Improved pyrexia-related outcomes associated with an adapted pyrexia adverse event management algorithm in patients treated with adjuvant dabrafenib plus trametinib: Primary results of COMBI-APlus. European Journal of Cancer. 2022;163:79-87. doi:10.1016/j. ejca.2021.12.015
- Ascierto P.A., Robert C., Nathan P.D. et al. Pyrexia-related outcomes upon application of an adapted pyrexia management algorithm in patients with BRAF V600—mutant unresectable or metastatic melanoma treated with dabrafenib plus trametinib in the COMBI-i trial. ASCO 2021. Abstract 9560.
- Robert C. et al. Five-year outcomes with dabrafenib plus trametinib in metastatic melanoma //New England Journal of Medicine. — 2019. — Т. 381. — №. 7. — С. 626-636.
642815/ONCO/DIG/05.23/0
