Цели и методы
-
Цель исследования: сравнение эффективности и безопасности элтромбопага (ELT) и ромиплостима (ROM) в лечении детей с ИТП с использованием метаанализа непрямого сравнения.
-
Метод непрямого метаанализа сравнивает полученные в рандомизированных исследованиях эффекты лечения (ОР) по сравнению с плацебо (PLA), не сравнивая напрямую группы лечения из разных исследований между собой.
Характеристика исследований, включенных в метаанализ
| Исследование | Дизайн | Номер исследования | Пациенты | Лечение vs препарат сравнения |
| Bussel 2015 | Мультицентровое (22 центра в США, Великобритании, Канаде, Испании, Франции, Нидерландах), двойное слепое, рандомизированное | NCT00908037 | Пациенты в возрасте 1–17 лет с диагнозом «ИТП» (продолжительность заболевания ≥ 6 мес.) в соответствии с существующими рекомендациями, количество тромбоцитов < 30 × 109/л | Eltrombopag vs Placebo |
| Grainger 2015 | Мультицентровое (38 центров в 12 странах: Аргентина, Чехия, Германия, Гонконг, Израиль, Италия, Россия, Испания, Тайвань, Таиланд, Великобритания, США), двойное слепое, рандомизированное | NCT01520909 | Пациенты в возрасте 1–17 лет с диагнозом «хроническая ИТП» (продолжительность заболевания > 12 мес.) в соответствии с рекомендациями Международной рабочей группы, количество тромбоцитов < 30 × 109/л | Eltrombopag vs Placebo |
| Bussel 2011 | Мультицентровое (10 центров в США, Испании, Австралии), двойное слепое, рандомизированное | NCT00515203 | Пациенты в возрасте 1–17 лет с диагнозом «ИТП» (продолжительность заболевания ≥ 6 мес.) в соответствии с рекомендациями Американского общества гематологов, количество тромбоцитов < 30 × 109/л | Romiplostim vs Placebo |
| Tarantino 2016 | Мультицентровое (27 центров в США, Канаде, Австралии), двойное слепое, рандомизированное | NCT01444417 | Пациенты в возрасте 1–18 лет с диагнозом «первичная ИТП» (продолжительность заболевания ≥ 6 мес.), количество тромбоцитов < 0 × 109/л | Romiplostim vs Placebo |
| Elalfy 2011 | Одноцентровое (Египет), не двойное слепое, рандомизированное | Нет данных | Пациенты в возрасте 2,5–16 лет с диагнозом «ИТП» (продолжительность заболевания >12 мес.) в соответствии с рекомендациями Американского общества гематологов, количество тромбоцитов < 20 × 109/л | Romiplostim vs Placebo |
Характеристика пациентов
| Исследование | Число пациентов: ТПО агонисты vs контроль | Пол: женщины/ мужчины: ТПО агонисты vs контроль | Возраст (годы): ТПО агонисты vs контроль | Продолжительность ИТП (годы): ТПО агонисты vs контроль | Статус спленэктомии (да/нет) (n): ТПО агонисты vs контроль | Исходный уровень тромбоцитов (109/л): ТПО агонисты vs контроль | Предшествующая терапия ИТП (n): ТПО агонисты vs контроль |
| Bussel 2015 | 45 (ELT) vs 22 (PLA) | 27/18 vs 13/9 | 9 (8–10) vs 10 (8–12) |
6–12 мес: 8/45 vs 2/22 ≥ 12 мес: 37/45 vs 20/22 |
5/40 vs 0/22 |
15,5 ± 8,0 vs 12,4 ± 8,8 PC ≤ 15 × 109/L: 23/45 vs 11/22 |
≥ 2 агентов: 38/45 vs 19/22 |
| Grainger 2015 | 63 (ELT) vs 29 (PLA) | 30/33 vs 14/15 | 9,4 (8,2–10,5) vs 9,8 (8,3–11,3) | 3,4 ± 2,8 vs 4,4 ± 3,4 | 4/59 vs 0/29 | PC ≤ 15 × 109/L: 38/63 vs 19/29 |
≥ 1 агента: 60/63 vs 28/29 ≥ 2 агентов: 46/63 vs 26/29 |
| Bussel 2011 | 17 (ROM) vs 5 (PLA) | 4/13 vs 2/3 | 9 (1–17) vs 11 (2–14) | 2,4 (0,8–14,0) vs 4,1 (0,6–8,6) | 6/11 vs 2/3 | 13 (2–27) vs 9 (8–29) | ≥ 1 агента: 16/17 vs 5/5 |
| Tarantino 2016 | 42 (ROM) vs 20 (PLA) | 24/18 vs 11/9 | 10 (6–14) vs 7,5 (6,5–13,5) | 1,9 (1,0–4,2) vs 2,2 (1,5–3,7) | 1/41 vs 1/19 | 17,8 (7,5–24,5) vs 17,7 (9,8–24,1) |
≥ 1 агента: 42/42 vs 20/20 ≥ 2 агентов: 34/42 vs 14/20 |
| Elalfy 2011 | 12 (ROM) vs 6 (PLA) | 2/10 vs 3/3 | 9,5 (2,5–16) vs 7 (4–15) | 2,3 (1,2–7,0) vs 3,0 (1,5–6,5) | 0/12 vs 0/6 | 10,5 (2–20) vs 10,5 (6–20) | Нет данных |
Результаты (эффективность)
ВЫВОДЫ:
-
Эффективность элтромбопага и ромиплостима в лечении детей с ИТП при непрямом сравнении была сопоставимой.
-
Общая частота кровотечений при применении элтромбопага была на 57% меньше, чем на терапии ромиплостимом.
-
Случаи клинически значимых кровотечений на 67% реже встречались при лечении элтромбопагом.
-
Общий тромбоцитарный ответ
Доля участников, достигших общего ответа, была значительно выше в группе агонистов ТПО, чем в группе плацебо (ОР = 2,64, 95% ДИ: 1,58–4,44, P < 0,05 для элтромбопага и ОР = 5,05, 95% ДИ: 2,21–11,53, P < 0,05 для ромиплостима). Результат непрямого сравнения показал, что общий ответ между ELT и ROM существенно не отличался (ОР = 0,57, 95% ДИ: 0,21–1,56, P > 0,05).
-
Устойчивый тромбоцитарный ответ
Прямой и непрямой сравнительный анализ показал, что доля участников, достигших стойкого тромбоцитарного ответа, была значительно выше в группах лечения агонистами рецептора ТПО по сравнению с плацебо (ОР = 13,14, 95% ДИ: 2,76–64,64, P < 0,05 для элтромбопага и ОР = 5,24, 95% ДИ: 1,36–20,13, P < 0,05 для ромиплостима). Между ELT и ROM не было значимой разницы (ОР = 2,48, 95% ДИ: 0,31–19,97, P > 0,05).
-
Клинически значимое кровотечение
По результатам прямого сравнения клинически значимое кровотечение реже встречалось при лечении ELT по сравнению с плацебо (ОР = 0,37, 95% ДИ: 0,15–0,93, P < 0,05), в то время как достоверных различий между ROM и плацебо не было (ОР = 1,11, 95% ДИ: 0,78–1,58, P > 0,05). При непрямом сравнении частота встречаемости была значительно ниже в группе ELT, чем в группе ROM (ОР = 0,33, 95% ДИ: 0,12–0,89, P < 0,05).
-
Все кровотечения
Частота была значительно ниже в группе ELT по сравнению с группой плацебо (ОР = 0,50, 95% ДИ: 0,29–0,87, P < 0,05), в то время как частота статистически не различалась между ROM и плацебо (ОР = 1,22, 95% ДИ: 0,89–1,66, P > 0,05). Согласно непрямому сравнению частота встречаемости была значительно ниже в группе ELT, чем в группе ROM (ОР = 0,43, 95% ДИ: 0,23–0,80, P < 0,05).
-
Необходимость в экстренной терапии
Результаты как прямого, так и непрямого сравнения показали отсутствие существенных отличий между ELT, ROM и плацебо (ELT против плацебо: ОР = 0,46, 95% ДИ: 0,16–1,34, P > 0,05; ROM против плацебо: ОР = 0,70, 95% ДИ: 0,41–1,20, P > 0,05; ELT против ROM: RR = 0,73, 95% ДИ: 0,20–2,73, P > 0,05 соответственно).
| Результаты | TPO-RA vs PLA | n | N (TPO‑RA vs PLA) | Гетерогенность | Модель | ОР | 95% ДИ | P |
| Общий тромбоцитарный ответ | ELT vs PLA | 2 | 108 vs 51 | I2 = 26%, P = 0,24 | Фиксированная | 2,64 | [1,58; 4,44] | 0,0002 |
| ROM vs PLA | 3 | 71 vs 31 | I2 = 0%, P = 0,55 | Фиксированная | 5,05 | [2,21; 11,53] | 0,0001 | |
| Устойчивый тромбоцитарный ответ | ELT vs PLA | 2 | 108 vs 51 | I2 = 0%, P = 0,83 | Фиксированная | 13,14 | [2,67; 64,64] | 0,002 |
| ROM vs PLA | 1 | 42 vs 20 | Нет данных | Нет данных | 5,24 | [1,36; 20,13] | 0,02 | |
| Клинически значимые кровотечения | ELT vs PLA | 2 | 108 vs 51 | I2 = 0%, P = 0,39 | Фиксированная | 0,37 | [0,15; 0,93] | 0,04 |
| ROM vs PLA | 2 | 59 vs 24 | I2 = 0%, P = 0,94 | Фиксированная | 1,11 | [0,78; 1,58] | 0,57 | |
| Все случаи кровотечений | ELT vs PLA | 2 | 108 vs 51 | I2 = 63%, P = 0,10 | Рандомизация | 0,50 | [0,29; 0,87] | 0,01 |
| ROM vs PLA | 2 | 59 vs 24 | I2 = 0%, P = 0,42 | Фиксированная | 1,22 | [0,89; 1,66] | 0,21 | |
| Необходимость в экстренной терапии | ELT vs PLA | 2 | 108 vs 51 | I2 = 69%, P = 0,07 | Рандомизация | 0,46 | [0,16; 1,34] | 0,15 |
| ROM vs PLA | 3 | 71 vs 31 | I2 = 21%, P = 0,28 | Фиксированная | 0,70 | [0,41; 1,20] | 0,19 |
Результаты (нежелательные явления)
ВЫВОДЫ:
-
Безопасность элтромбопага и ромиплостима в лечении детей с ИТП при непрямом сравнении была сопоставимой.
-
Кашель чаще встречался при лечении элтромбопагом по сравнению с ромиплостимом.
-
Все нежелательные явления (НЯ)
Объединенный анализ показал, что частота НЯ достоверно не различалась между двумя группами (ОР = 0,97, 95% ДИ: 0,72–1,29, P > 0,05 для ELT и ОР = 1,00, 95% ДИ: 0,69–1,45, P > 0,05 для ROM). Результат непрямого сравнения также показал, что общая частота любых НЯ в группе ELT была аналогична таковой в ROM (ОР = 0,96, 95% ДИ: 0,66–1,39, P > 0,05).
-
Серьезные нежелательные явления (СНЯ)
Результаты как прямого, так и косвенного сравнения показали, что частота СНЯ при ELT, ROM и плацебо существенно не различалась: ELT vs плацебо: ОР = 0,70, 95% ДИ: 0,26–1,86, P > 0,05; ROM vs плацебо: ОР = 3,28, 95% ДИ: 0,65–16,60, P > 0,05; ELT vs ROM: ОР = 0,24, 95% ДИ: 0,03–1,65, P > 0,05 соответственно.
-
Наиболее частыми НЯ при лечении ТПО-РА и плацебо были головная боль, рвота, инфекции верхних дыхательных путей, гипертермия, кашель, носовое кровотечение, боль в горле, боль в животе и боль в верхней части живота. Рвота реже встречалась при лечении ELT, чем в группе плацебо (ОР = 0,31, 95% ДИ: 0,12–0,82, P < 0,05). При непрямом сравнении частота этих НЯ при ELT была аналогична таковой при ROM, кашель чаще встречался при лечении ELT, чем ROM (ОР = 14,40, 95% ДИ: 1,21–171,13, P < 0,05).
| Результаты | TPO-RA vs PLA | n | N (TPO‑RA vs PLA) | Гетерогенность | Модель | ОР | 95% ДИ | P |
| Все НЯ | ELT vs PLA | 2 | 107 vs 50 | I2 = 73%, P = 0,06 | Рандомизация | 0,97 | [0,72; 1,29] | 0,82 |
| ROM vs PLA | 2 | 29 vs 11 | I2 = 0%, P = 1,00 | Фиксированная | 1,00 | [0,69; 1,45] | 1,00 | |
| Серьезные НЯ | ELT vs PLA | 2 | 107 vs 50 | I2 = 0%, P = 0,63 | Фиксированная | 0,70 | [0,26; 1,86] | 0,48 |
| ROM vs PLA | 3 | 71 vs 30 | I2 = 0%, P = 0,41 | Фиксированная | 3,28 | [0,65; 16,60] | 0,15 | |
| Головная боль | ELT vs PLA | 2 | 107 vs 50 | I2 = 0%, P = 0,70 | Фиксированная | 0,75 | [0,41, 1,37] | 0,35 |
| ROM vs PLA | 3 | 71 vs 30 | I2 = 0%, P = 0,92 | Фиксированная | 0,75 | [0,46; 1,20] | 0,23 | |
| Рвота | ELT vs PLA | 2 | 107 vs 50 | I2 = 0%, P = 0,97 | Фиксированная | 0,31 | [0,12; 0,82] | 0,02 |
| ROM vs PLA | 3 | 71 vs 30 | I2 = 0%, P = 0,33 | Фиксированная | 0,85 | [0,38; 1,87] | 0,68 | |
| Инфекции верхних дыхательных путей | ELT vs PLA | 2 | 107 vs 50 | I2 = 0%, P = 0,87 | Фиксированная | 2,83 | [0,88, 9,07] | 0,08 |
| ROM vs PLA | 2 | 59 vs 24 | I2 = 0%, P = 0,45 | Фиксированная | 1,29 | [0,59; 2,81] | 0,52 | |
| Гипертермия | ELT vs PLA | 2 | 107 vs 50 | I2 = 0%, P = 0,60 | Фиксированная | 1,18 | [0,39, 3,53] | 0,77 |
| ROM vs PLA | 2 | 59 vs 24 | I2 = 0%, P = 0,81 | Фиксированная | 2,24 | [0,63; 8,02] | 0,21 | |
| Кашель | ELT vs PLA | 2 | 107 vs 50 | I2 = 0%, P = 0,73 | Фиксированная | 5,24 | [0,69, 39,64] | 0,11 |
| ROM vs PLA | 2 | 29 vs 11 | I2 = 0%, P = 0,73 | Фиксированная | 0,36 | [0,09; 1,47] | 0,15 | |
| Носовое кровотечение | ELT vs PLA | 1 | 63 vs 29 | Нет данных | Нет данных | 0,61 | [0,23; 1,61] | 0,32 |
| ROM vs PLA | 3 | 71 vs 30 | I2 = 0%, P = 0,71 | Фиксированная | 0,95 | [0,57; 1,59] | 0,85 | |
| Боль в горле | ELT vs PLA | 1 | 44 vs 21 | Нет данных | Нет данных | 2,39 | [0,30; 19,16] | 0,41 |
| ROM vs PLA | 2 | 59 vs 24 | I2 = 0%, P = 0,77 | Фиксированная | 4,28 | [0,86; 21,26] | 0,08 | |
| Боль в животе | ELT vs PLA | 2 | 107 vs 50 | I2 = 45%, P = 0,18 | Фиксированная | 1,80 | [0,46; 7,01] | 0,40 |
| ROM vs PLA | 1 | 17 vs 5 | Нет данных | Нет данных | 0,29 | [0,02; 3,91] | 0,35 | |
| Боль в верхней части живота | ELT vs PLA | 1 | 63 vs 29 | Нет данных | Нет данных | 0,35 | [0,08; 1,44] | 0,15 |
| ROM vs PLA | 1 | 17 vs 5 | Нет данных | Нет данных | 2,33 | [0,14; 38,97] | 0,56 | |
| Диарея | ELT vs PLA | 1 | 44 vs 21 | Нет данных | Нет данных | 3,34 | [0,44; 25,43] | 0,24 |
| ROM vs PLA | 1 | 42 vs 19 | Нет данных | Нет данных | 1,51 | [0,47; 4,86] | 0,49 | |
| Тошнота | ELT vs PLA | 1 | 44 vs 21 | Нет данных | Нет данных | 0,48 | [0,17; 1,30] | 0,15 |
| ROM vs PLA | 1 | 42 vs 19 | Нет данных | Нет данных | 0,58 | [0,25, 1,33] | 0,20 | |
| Назофарингит | ELT vs PLA | 1 | 63 vs 29 | Нет данных | Нет данных | 2,53 | [0,60; 10,70] | 0,21 |
| ROM vs PLA | 1 | 17 vs 5 | Нет данных | Нет данных | 1,67 | [0,09; 30,06] | 0,73 |
Литературные источники:
- Jiaxing Zhang et al. Eltrombopag versus romiplostim in treatment of children with persistent or chronic immune thrombocytopenia: a systematic review incorporating an indirect comparison meta-analysis. Sci Rep. 2018 Jan 12;8(1):576. doi: 10.1038/s41598-017-19099-8.
667443/HEMA/DIG/06.2023/0