Лечение истинной полицитемии

Цели терапии¹

По данным исследования MPN Landmark Survey, представления пациентов и врачей о целях терапии расходятся.

ИП — истинная полицитемия; ЭПО — эритропоэтин; ОАК — общий анализ крови; ПЦР — полимеразная цепная реакция; ИГХ — иммуногистохимическое исследование; УЗИ — ультразвуковое исследование

Излечение при ИП возможно только при выполнении аллогенной трансплантации костного мозга (алло-ТГСК).

Однако в связи с высокой ожидаемой продолжительностью жизни при ИП и высоким риском от лечения алло-ТГСК проводится только в случае трансформации в пост-ИП МФ и ОМЛ.

Пациенты в хронической фазе ИП получают циторедуктивную терапию по показаниям и терапию антиагрегантами.

ИП — истинная полицитемия; ЭПО — эритропоэтин; ОАК — общий анализ крови; ПЦР — полимеразная цепная реакция; ИГХ — иммуногистохимическое исследование; УЗИ — ультразвуковое исследование

По этой причине главная цель лечения—достижение контроля над симптомами заболевания, снижение риска тромботических осложнений, портальной гипертензии.

Стратегия терапии должна соответствовать индивидуальным потребностям пациента⁷

Прогрессирование истинной полицитемии

Трансформация ИП в пост-ИП МФ или ОМЛ кратно снижает ожидаемую продолжительность жизни.

3-7месяцев Медиана общей выживаемости при трансформации в ОМЛ⁷

ИП — истинная полицитемия; пост-ИП МФ — постполицитемический миелофиброз; ОМЛ — острый миелобластный лейкоз

Риск прогрессирования истинной полицитемии

ИП — истинная полицитемия; пост-ИП МФ — постполицитемический миелофиброз; ОМЛ — острый миелобластный лейкоз

Значимость контроля гематокрита: CYTO-PV

Первичная конечная точка — время до смерти от сердечно-сосудистых или тромботических осложнений.

Гематокрит <45%связан:

•  
  со снижением риска от сердечно-сосудистых осложнений в четыре раза;
•  
  снижением частоты сердечно-сосудистых осложнений в три раза.

Доступные терапевтические опции

•  
  Антиагреганты
•  
  Флеботомия
•  
  Циторедуктивная терапия
•  
  Симптоматическая терапия

Выбор тактики лечения

Рекомендации European Leukemia Net (ELN) основаны на учете возраста и риска тромбозов.

Антиагрегантная терапия

В настоящее время всем пациентам с ИП рекомендуется прием препаратов кислоты в низких дозах (40–320 мг в сутки)¹³.

В исследовании ECLAP(n=518)показана эффективность такого режима дозирования ацетилсалициловой кислоты¹⁴.

Применявшиеся в прошлом высокие дозы ацетилсалициловой кислоты приводили в высокой частоте кровотечений из желудочно-кишечного тракта.

При непереносимости возможно применение клопидогрела 75 мг в сутки. При неэффективности клопидогрела назначают тикагрелор 90 мг в сутки.

Доступные терапевтические опции^13-16

Симптоматическая терапия

Спленэктомия является паллиативным методом лечения, может сопровождаться осложнениями и летальным исходом. В связи с этим спленэктомия применяется только в экстренных случаях: например, разрыв селезенки, спленомегалия с компрессионным синдромом, резистентная к циторедуктивной терапии, при лечении портальной гипертензии и наличии рецидивирующего кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода.

К симптоматическим мерам при кожном зуде относят применение антигистаминных препаратов, увлажнение кожи, ПУВА-терапия.

Флеботомия

•  
  Флеботомия (кровопускание) — забор крови с целью уменьшения массы циркулирующих эритроцитов^17,18
•  
  Поддержание целевого уровня гематокрита улучшает циркуляцию крови и снижает риск тромбозов и острых событий^9,17-20
•  
  Флеботомия снижает выраженность симптомов
•  
  Наилучший эффект флеботомии достигается среди пациентов низкого риска на ранних стадиях болезни

  •  
    Прогрессирование болезни зачастую требует назначения циторедуктивной терапии^9,17,20
  •  
    Флеботомия не должна проводиться чаще одного раза в три месяца.

Ссылка на изображение: t.ly/DXX7G

Ограничение использования флеботомии

•  
  Флеботомия не влияет на уровень тромбоцитов и лейкоцитов^22,23 и не эффективна в достижении контроля над кожным зудом^22,24.
•  
  Применение флеботомии может привести к изменению морфологии эритроцитов, вызвать реактивный тромбоцитоз^22,24, а также приводить к снижению уровня липидов и глюкозы у больных сахарным диабетом²⁵.
•  
  Может усиливать симптомы железодефицита²⁷.
•  
  Длительное наблюдение (более 15 лет) продемонстрировало невозможность долговременного использования флеботомии для контроля ИП в силу:

  •  
    высокого риска сосудистых и тромботических осложнений;
  •  
    низкой комплаентности пациентов;
  •  
    плохой переносимости;
  •  
    высокого риска раннего перехода в пост-ИП МФ²⁶.

Циторедуктивная терапия

Решение о назначении циторедуктивной терапии принимают на основании рекомендаций ELN.

Доступные в России препараты:

•  
  Гидроксикарбамид
•  
  Интерферон
•  
  Бусульфан
•  
  Руксолитиниб

Распределение линий циторедуктивной терапии¹³

Гидроксикарбамид (гидроксимочевина)

•  
  Цитотоксическое и антинеопластическое действие²⁸
•  
  Точный механизм мало изучен²⁸

Гидроксикарбамид позволяет контролировать симптомы ИП, спленомегалию, тромбоцитоз и уровень гематокрита³⁰.

Исторически является первым препаратом для циторедуктивной терапии у пациентов с ИП группы высокого риска^22,31.

HU — гидроксимочевина

Нежелательные явления связаны с подавлением деления в здоровых клетках²⁹.

Переносимость гидроксикарбамида

261 пациент, принимавший гидроксимочевину в среднем в течение 4,4 года.

Медиана общей выживаемости у пациентов с развившейся резистентностью к гидроксимочевине составляет 1,2 года (диапазон 0,1–4,3).

НЯ — нежелательное явление, ГМ — гидроксимочевина

Оценка переносимости и резистентности к гидроксимочевине на основании рекомендаций ELN

ГМ — гидроксимочевина

Переносимость гидроксикарбамида

Нежелательные явления на фоне приема ГМ у 133 больных ИП по данным больше 2 лет наблюдения³⁴.

Более одного из восьми пациентов с ИП, принимающих ГМ, страдают от непереносимости в соответствии с критериями ELN2.³⁵.

НЯ — нежелательное явление, ГМ — гидроксимочевина

Влияние терапии на исходы в исследовании ECLAP^36,37

При терапии гидроксимочевиной у ряда пациентов сохраняется относительно высокий риск смерти и осложнений.

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

Применение препаратов интерферона

•  
  ИФН-aоказывает антипролиферативное и проапоптотическое действие.
•  
  Несколько исследований показали, что ИФН-aподавляет активность теломеразы.
•  
  У пациентов с низким уровнем NK-клеток ИФН-aвызывает рост уровня CD56+ и снижение числа CD56-.
•  
  На фоне терапии ИФН-aповышается число регуляторных Т-лимфоцитов.
•  
  Механизмы действия ИФН-aу больных ИП требуют более детального изучения.
•  
  ИФН-a является средством циторедуктивной терапии, которое применяется для лечения ряда злокачественных и вирусных заболеваний более 25 лет^39-41.
•  
  ИФН-a обладает неблагоприятным профилем токсичности и плохо переносится больными.
•  
  Пегилированный ИФН-aобладает лучшим профилем безопасности и переносится лучше ИФН-a^39,40,42,43.

  •  
    Частота отмены терапии Пег-ИФН-a:15–25%.
  •  
    Частота отмены терапии ИФН-a: 14–42%.
•  
  ИФН-a не должен использоваться у пациентов, резистентных или не толерантных к терапии ГМ^10,11.

  •  
    Проведенные исследования не доказали преимущества Пег-ИФН-aв отношении долговременных исходов и выживаемости пациентов при сравнении с ГМ^44,45.
  •  
    Пегилированный интерферон-aв настоящее время не зарегистрирован в РФ для терапии ИП.

ИНФ-a — интерферон-а; ИП — истинная полицитемия; NK — клетки—натуральные киллеры

Влияние рекомбинантного интерферона на ОВ и вторичный миелофиброз

Эффективность традиционной терапии: резюме

• Mesa et al. Poster presentation at ASH Annual Congress; Dec 06-09, 2015. Abstract 4827.
• Tefferi A, Barbui T. Am J Hematol. 2015;90:162-73.
• Gangat N, et al. J Clin Oncol. 2011;29:392-7.
• Passamonti F, et al. Leukemia. 2010;24:1574-9.
• Passamonti F, et al. Blood. 2008;111:3383-7.
• National Cancer Institute. SEER Stat Fact Sheets. Leukemia—Acute Myeloid Leukemia. Available from: httрs://sееr.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. Accessed June 24, 2019.
• Tallarico et al. Curr Hematol Malig Rep.2015 Jun;10(2):112-7.
• Tefferi A, et al. Leukemia. 2013;27:1874-81.
• Marchioli R, et al. N Engl J Med. 2013;368:22-33.
• Barbui T, et al. J Clin Oncol. 2011;29:761-70.
• Barbui T, et al. Leukemia. 2018;32:1057-69.
• Spivak JL. Polycythemia vera and other myeloproliferative diseases. In: Longo D, et al., editors. Harrison’s principles of internal medicine, 18th ed. New York: McGraw-Hill: 2012; p. 898-904.
• Меликян А.Л. с соавт. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний. Редакция 2018.
• Landolfi R, et al. N Engl J Med. 2004;350:114-24.
• Logan MS, et al. Am Surg. 2009;75:363-8.
• NHS. Available from: www.пhs.uk/соnditiоns/Itching/Pages/Treatment.aspx.Accessed May 2019.
• Tibes R, Mesa RA. Expert Opin Emerg Drugs. 2013;18:393-404.
• Passamonti F. Blood. 2012;120:275-84.
• Leukemia & Lymphoma Society. Available from: www.!Is.оrg/sitеs/default/files/file_assets/FS13_PolycythemiaVera_FactSheet.pdf. Accessed May 2019.
• Marchioli R, et al. Thrombosis. 2011;2011:794240.
• Tefferi A, Spivak JL. Semin Hematol. 2005;42:206-20.
• Passamonti F. Blood. 2012;120:275-84.
• PrchalJT, Prcha l JF. Polycythemia vera. In: Lichtman MA, et al. Williams hematology, 8th ed. Available from: httрs://accessmеdicine.mhmedical.com/book.aspx?bookid=358. Accessed May 2019.
• Hensley B, et al. Expert Opin Pharmacother. 2013;14:609-17.
• Bofill C, et al. Metabolism. 1994;43:614-20.
• Najean Y, et al. Br J Haematol. 1994;86:233-5.
• Ginzburg et al. Leukemia. 2018 Oct;32(10):210 5-2116.
• Singh A, Xu Y-J. Genes. 2016;7(11):99.
• Spivak JL, Hasselbalch H. Expert Review of Anticancer Ther. 2014;11(3):403-414.
• Alvarez-Larrán A, et al. Blood. 2012;119:1363-9.
• Prchal JT, Prchal JF. Polycythemia vera. In: Lichtman MA, et al. Williams hematology, 8th ed. Available from: https://асcеssmedicine.mhmedical.com/book.aspx?bookid=358. Accessed May 2019.
• Alvarez-Larrán A, et al. Br J Haematol. 2016;172:786-93.
• McMullin MF, et al. Br J Haematol. 2019;184:176-91.
• Najean Y, Rain J-D. Blood. 1997;90(9):3370-3377.
• Alvarez-Larrán A et al. Blood. 2012;119(6):1363-1369.
• Barbui T, et al. Am J Hematol. 2017;92:1131-6.
• Barbui T, et al. Blood Cancer J. 2018;8:124.
• Hasselbach et al. Semin Immunopathol. 2019 Jan;41(1):5-19
• Kiladjian JJ, et al. Blood. 2011;117:4706-15.
• Pestka S. J Biol Chem. 2007;282:20047-51.
• Barosi G, et al. Expert Opin Pharmacother. 2011;12:1597-611.
• Mascarenhas J, et al. Haematologica. 2014;99:945-9.
• Foster GR. Drugs. 2010;70:147-65.
• Crisà E, et al. J Hematol Oncol. 2017;10:15.
• Tefferi A. Am J Hematol. 2016;91:50-8.
• Zeinah G, et al. Poster presentation at ASH Annual Congress, 7-10 Dec 2019, [2942].

667427/HEMA/DIG/06.2023/0