Криопирин-ассоциированные периодические синдромы. Общая информация

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Сryopirin Аssociated Рeriodic Syndrome, CAPS) представлены группой врожденных аутоиммунных заболеваний, обусловленных мутациями гена NLRP3. Впервые CAPS (в частности, семейный холодовой аутовоспалительный синдром) были описаны в 1940 г. Kile и соавт. [1]. Генетическая основа CAPS установлена в 2001 г. [2].

Первое упоминание о CAPS

Установлена генетическая основа

1940

2001

Распространенность

Частота встречаемости CAPS варьируется от 1:300 000 до
1:1 000 000. Большинство описанных случаев относятся к Европе (Франция) и Северной Америке. Но спорадические случаи встречаются на всех континентах [3].

Этиология и патогенез

В основе развития CAPS лежат мутации гена NLRP3 (синонимы — CIAS1, NALP3 и PYPAF1), расположенного на длинном плече 1-й пары хромосом, который кодирует белок криопирин — один из ключевых факторов развития воспалительных реакций [4]. Мутации приводят к потенцированию активности криопирина и, соответственно, стимуляции аутовоспаления.

Активация ИЛ-1β с участием инфламмасомы (адаптировано из Shao et al., 2015) [9].

Другими известными активаторами инфламмасомы являются протеины вирусов и бактерий [7]. При воспроизведении CAPS в экспериментах у животных моделей с соответствующей мутацией также повышался уровень других провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли, ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-18 [8].

Клиническая картина

Выделяют три клинические формы CAPS [3, 10]:

Семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS)

Синдром Макла–Уэллса (Muckle–Wells Syndrome — MWS)

Хронический младенческий нервно-кожно-артикулярный синдром / младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (Chronic Infantile Onset Neurologic Cuatneous Articular/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease — CINCA/NOMID)

В настоящее время эти состояния выделены в 3 отдельные нозологии, но ввиду общей этиологии и патогенеза, а также схожести клинических проявлений идут дискуссии, что их следует считать формами одного заболевания с различной тяжестью течения. Самым легким вариантом является FCAS, наиболее тяжелое течение характерно для CINCA/NOMID [3].

Особенности клинической картины и течения

FCAS

Дебют в детском или взрослом возрасте
Непродолжительные атаки от 30 минут до 72 часов
Относительно легкое течение, амилоидоз развивается примерно у 2% пациентов

MWS

Начало заболевания в раннем детстве или более взрослом возрасте
Длительные (обычно 1–2 дня) эпизоды обострений
Течение средней тяжести, амилоидоз развивается примерно в 25% случаев

CINCA/NOMID

Перинатальный дебют
Персистирующая симптоматика
Тяжелое течение, при отсутствии лечения развивается амилоидоз

Общим для CAPS является мультисистемное поражение с вовлечением кожи, скелетно-мышечных структур, органов зрения и слуха, а также центральной нервной системы (ЦНС). Заболевания дебютируют, как правило, в младенчестве или раннем детском возрасте, за исключением MWS, который может манифестировать у взрослых, особенно в случаях генетического мозаицизма [3].

Лихорадка

Органы зрения

Кожа

Органы слуха

Мышцы, суставы

ЦНС

Клиническая картина складывается из проявлений острого воспаления, с течением времени присоединяются симптомы хронического воспалительного поражения внутренних органов [10, 11].

В отсутствие лечения возможны частые обострения продолжительностью от нескольких часов до нескольких дней.

Триггерными факторами обострений выступают стрессы, инфекции, депривация сна, прием алкоголя, а в случае FCAS — воздействие холода [3].

Диагностика

Выявление пациентов с CAPS в основном является прерогативой педиатров и неонатологов, но не следует забывать и о возможном дебюте в более позднем возрасте. Подозрение на CAPS, как правило, возникает при выявлении у пациентов уртикарной сыпи в сочетании с лихорадкой.

В диагностике важное значение имеют:

Сбор анамнеза заболевания

Аудиограмма

МРТ головного мозга

Физикальное обследование

Лабораторные исследования

(выявление нейтрофильного лейкоцитоза и повышения уровней маркеров воспаления в крови)

Инструментальное обследование

В случае, если генетическое исследование невозможно или дало отрицательный результат, следует воспользоваться диагностическими критериями международного консенсуса экспертов [10, 12].

Диагностические критерии

Если все вышеперечисленное соответствует CAPS, то пациенту назначается генетическое тестирование на предмет выявления мутаций в гене NLRP3 [10].

Лечение

Прогноз зависит от тяжести заболевания и сроков начала лечения. Грозным осложнением CAPS является амилоидоз с поражением почек, который при CINCA/NOMID развивается достаточно рано. Раннее начало терапии позволяет в большинстве случаев полностью контролировать течение CAPS и их симптоматику, предупреждать поражение внутренних органов и значимо повышать качество жизни пациентов [13].