Семейная средиземноморская лихорадка. Общая информация

Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) (Familial Mediterranean Fever, FMF) — аутовоспалительное заболевание, характеризующееся периодически повторяющимися приступами лихорадки в сочетании с асептическим перитонитом, иногда плевритом, поражением кожи, артритом и редко перикардитом¹.

Распространенность

Среди всех аутовоспалительных заболеваний для ССЛ в наибольшей степени характерна этническая предрасположенность. Наиболее подвержены заболеванию представители четырех этносов: евреи-сефарды (североафриканские, неашкеназские евреи), турки, арабы и армяне¹. Знание этнической принадлежности пациента оказывает существенную помощь при установлении диагноза.

По мере изучения ССЛ стало понятно, что распространенность ССЛ не ограничивается указанными выше популяциями. Благодаря миграции населения в ХХ веке, заболевание распространилось по всему миру: США, Европа, Россия, Япония, Южная Америка и др.² Таким образом, заболевание было выявлено у представителей достаточно отдаленных этнических групп, что предостерегает от постановки диагноза исключительно на основе родословной.

Этиология и патогенез

Этиологическим фактором ССЛ выступает мутация гена MEFV, локализованного на коротком плече 16-й пары хромосом. Тип наследования — аутосомно-рецессивный, соответственно, если оба родителя являются здоровыми гетерозиготами, вероятность развития заболевания у их потомства составляет 25% (рис. 1). Вместе с тем имеются данные о возможности аутосомно-доминантного типа наследования при наличии мутации с высокой пенетрантностью³.

Рисунок 1. Аутосомно-рецессивный тип наследования

Мутации, ассоциированные с ССЛ, являются мутациями усиления функции, то есть они придают белку новую или повышенную активность с эффектом дозы аномального гена (т. е. увеличение количества копий аномального гена дает больший эффект). Ген MEFV в норме кодирует белок (так называемый пирин), который экспрессируется в циркулирующих нейтрофилах⁴.

Пирин представляет собой неотъемлемый структурный компонент врожденной иммунной системы и участвует в защитных реакциях от бактериальных токсинов, которые деполимеризуют актин и активируют инфламмасомы. Бактерии, которые производят подобные токсины, включают Clostridium difficile, Burkholderia cenocepacia, а также Vibrio cholerae⁴. Предполагается, что пирин притупляет воспалительный ответ, возможно, путем ингибирования хемотаксиса и активации нейтрофилов. Генные мутации приводят к появлению измененных молекул пирина, которые не ингибируют активацию инфламмасом.

Нарушение функции инфламмасом ведет к спонтанному запуску воспалительного каскада и гиперактивации системы врожденного иммунитета без видимой причины (в отсутствие инфекции или аутоиммунной реакции), основная патогенетическая роль в этом процессе принадлежит провоспалительному цитокину ИЛ-1β^4,5.

Интерлейкин-1β активирует клетки врожденного иммунитета (нейтрофилы, моноциты; Т-лимфоциты; остеокласты), индуцирует экспрессию коллагеназ, разрушающих суставной хрящ, стимулирует выработку простагландина E2 в гипоталамусе, что приводит к развитию гипертермии центрального генеза. Воздействуя на эндотелий сосудов, ИЛ-1β способствует развитию сыпи и стимулирует атерогенез в кровеносных сосудах, а также активирует синтез острофазовых белков в печени⁵.

Клинические последствия гиперпродукции ИЛ-1β — спонтанные приступы системного воспаления с увеличением количества лейкоцитов за счет нейтрофилов и острофазовых показателей крови.

ССЛ дебютирует, как правило, до 20 лет. К основным типичным клиническим признакам заболевания относятся: лихорадка, абдоминальные проявления в виде острой боли в животе, артрит, плеврит, перикардит, сыпь на голенях и стопах, мышечные проявления и поражение мочеполовой системы^3,6.

Клиническая картина

ССЛ характеризуется периодическими повторяющимися атаками системного воспаления продолжительностью 6–72 ч, проявляющегося фебрильной лихорадкой 38–40,5 °С и симптомами воспаления органов и  систем^6,7. Основные проявления заболевания представлены на рис. 2.

Рисунок 2. Клинические проявления ССЛ

Локализация процесса происходит преимущественно в четырех основных зонах³:

•  
  абдоминальная: с развитием асептического перитонита, проявляющегося выраженным болевым синдромом с картиной «острого живота»;
•  
  торакальная: с развитием асептического плеврита, в большинстве случаев одностороннего;
•  
  суставная: с развитием артритов, главным образом суставов нижних конечностей;
•  
  кожная: основное проявление — рожеподобная эритема, как правило на голенях, над голеностопным суставом, в котором имеются признаки артрита, и на тыльной поверхности стоп.

Частота атак ССЛ различна, что отражает ее тяжесть: от 1–2 раз в неделю до нескольких в год. Во время атаки возможны любые сочетания фебрильной лихорадки с проявлениями воспаления со стороны указанных систем. Редко атаки могут протекать в виде изолированной лихорадки. Практически всегда фебрильные атаки сопровождаются значительным повышением уровня острофазовых маркеров: СОЭ, СРБ, сывороточного амилоида А (SAA)^8,9.

Значения острофазовых маркеров существенно снижаются вне атаки, но примерно у 63% пациентов сохраняется повышенный уровень того или иного острофазового показателя в промежутке между атаками. Ключевым и наиболее чувствительным маркером воспаления, в качестве оценки активности заболевания, эффективности лечения и риска развития амилоидоза, в настоящее время служит сывороточный амилоид А (SAA)^3,10.

Существует три варианта течения (фенотипа) ССЛ^11–13:

•  
  ССЛ I типа: протекает в виде типичных атак;
•  
  ССЛ II типа: первым клиническим проявлением данного фенотипа является амилоидоз почек. До развития амилоидоза у таких пациентов можно обнаружить только повышение уровня острофазовых маркеров;
•  
  ССЛ III типа: бессимптомное течение при наличии положительного генетического теста с подтверждением ≥ 2 мутаций.

Осложнения

Амилоидоз почек — основное осложнение, которое определяет прогноз заболевания и приводит к развитию хронической почечной недостаточности. Хроническая почечная недостаточность вследствие амилоидоза – причина смерти 90% больных с ССЛ¹⁴. Частота амилоидоза составляет 25–30%¹ и может зависеть от этнического происхождения пациента¹⁵. Так, у нелеченых пациентов турецкого происхождения частота амилоидоза достигает 60%, у евреев-сефардов — 75%¹⁵.

Факторы риска развития амилоидоза при ССЛ: мужской пол, наличие артрита, задержка диагноза, неадекватное лечение, а также семейный анамнез амилоидоза¹⁴.

Другим осложнением, имеющим существенно меньшее значение для прогноза заболевания, является спаечная болезнь.

Клиническими последствиями воспаления при ССЛ могут быть нормоцитарно-нормохромная анемия, спленомегалия, задержка роста у детей, снижение плотности костей, мужское и женское бесплодие, преждевременные роды, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний¹¹.

Диагностика

Постановка диагноза ССЛ возможна на основании клинических данных, но для подтверждения диагноза важно провести молекулярно-генетическое исследование, которое особенно информативно при оценке атипичных случаев.

Подробнее о программе генетической диагностики.

Генетическое тестирование используется для подтверждения, но не для исключения диагноза периодической болезни. Наиболее часто встречаются 5 патогенных мутаций гена MEFV: M694V, M694I, M680I, V726A, E148Q. Наибольшее число мутаций (до 38%) приходится на 10-й экзон. Мутации M694V приводят к более тяжелому течению заболевания с ранним началом, частому поражению суставов, высокому уровню амилоидоза при отсутствии лечения. Пациенты, гомозиготные по мутации M694V, в 6 раз чаще страдают амилоидозом по сравнению с другими генотипами. Мутации обнаруживаются также в экзонах 2, 3, 5^16,17,18.

Следует иметь в виду, что у некоторых пациентов с очевидными фенотипическими признаками ССЛ выявляется только один мутантный ген, а иногда отсутствуют явные мутации в гене MEFV. Приблизительно у 10–20% пациентов, которые отвечают диагностическим критериям ССЛ, мутации в гене MEFV не выявляются, что предполагает наличие эпигенетических факторов и факторов внешней среды, способствующих патогенезу заболевания¹⁹. Неспецифические признаки включают: повышение уровня лейкоцитов в крови с преобладанием нейтрофилов, СОЭ, С-реактивного белка и фибриногена. Экскреция с мочой > 0,5 г белка за сутки предполагает формирование амилоидоза почек¹⁹.

В диагностике ССЛ используют клинические диагностические критерии клиники Тель-Хашомер — это «золотой стандарт»²¹ (табл. 1)²⁰.

Для дифференциальной диагностики применимы классификационные критерии EUROFEVER²².

Лечение

Цель лечения ССЛ — достижение полного контроля над неспровоцированными приступами воспаления и минимизация субклинического воспаления в межприступный период²².

В настоящее время основное лечение ССЛ заключается в применении колхицина. Колхицин предотвращает атаки заболевания, снижает их частоту и тяжесть. Также важным фактором служит значительное уменьшение риска развития амилоидоза при применении адекватных доз препарата²³.

Сегодня колхицин — единственный препарат, эффективность которого в отношении предотвращения амилоидоза доказана. В соответствии с рекомендациями EULAR (2016) колхицин должен быть назначен сразу же после установления диагноза ССЛ²³.

Колхицин эффективен у большинства, но далеко не у всех пациентов с ССЛ. У 20% пациентов с ССЛ на терапии колхицином сохраняются воспалительные атаки и скрытое воспаление между приступами. Почему это происходит? Более 40% пациентов не соблюдают рекомендации по лечению, 2–5% отмечают непереносимость и серьезные побочные эффекты терапии колхицином (тяжелая диарея, невропатия, рабдомиолиз и подавление активности костного мозга)²³. Кроме того, существует понятие «колхицинрезистентности», когда пациент с ССЛ недостаточно отвечает на терапию максимально допустимой дозой колхицина. Колхицинрезистентность диагностируется при сохранении ≥ 1 атаки в месяц у комплаентных пациентов (получающих максимальную дозу колхицина ≥ 6 мес.) или при стойком повышении уровня СРБ/SАА в период между приступами^22,25,26.

Доля пациентов с истинной колхицинрезистентностью достигает 15%. Таким пациентам показано назначение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Терапия ГИБП, блокирующими интерлейкин-1, — наиболее эффективный вариант патогенетического лечения пациентов с колхицинрезистентной ССЛ²². Выявление АА-амилоидоза требует интенсификации лечения с рассмотрением возможности биологической терапии вне зависимости от наличия колхицинрезистентности у пациентов с ССЛ.

Одним из ингибиторов ИЛ-1 является канакинумаб — моноклональное антитело к ИЛ-1β. Канакинумаб селективно связывается с ИЛ-1β и полностью блокирует его действие. Препарат имеет длительный период полувыведения (26 дней), что делает возможным применять его при колхицинрезистентной ССЛ 1 раз в 4 недели в виде подкожных инъекций²³.

Эффективность и безопасность канакинумаба у пациентов с колхицинрезистентной ССЛ убедительно продемонстрированы в крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CLUSTER (Canakinumab Pivotal Umbrella Study in Three Heredity Periodic Fevers)^23,27.

Прогноз

ССЛ является самым распространенным моногенным аутовоспалительным заболеванием и имеет отчетливую этническую предрасположенность. В России проживает немало представителей этнических групп (армяне, азербайджанцы, народы Северного Кавказа), в которых отмечается высокая распространенность мутации гена MEFV и, соответственно, ССЛ. Благодаря внедрению в клиническую практику молекулярной генетической диагностики выявляемость ССЛ увеличивается.

Тяжесть и прогноз заболевания определяются не только атаками системного воспаления, но и высоким риском развития вторичного АА-амилоидоза, который может привести к развитию хронической почечной недостаточности и гибели пациента. Патогенетическая лекарственная терапия ГИБП позволяет достичь значительного прогресса в ведении таких пациентов с улучшением прогноза, предотвращением развития жизнеугрожающих осложнений и улучшением качества жизни¹.

Список литературы:

• Салугина С.О., Федоров У.С., Агафонова Е.С. Моногенные аутовоспалительные заболевания детей и взрослых: что необходимо знать ревматологу. Научно-практическая ревматология. 2019;57(2):125-132. doi: 10.14412/1995-4484-2019-125-132
• Ozen S., Frenkel J., Ruperto N. et al. The Eurofever project: towards better care for autoinflammatory disease. Eur J Pediatr. 2011;170(4):445-52.
• Федоров Е.С., Салугина С.О., Кузьмина Е.Е. Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь): современный взгляд на проблему. Современная ревматология. 2013; 1: 24-29.
• Park Y.H., Wood G., Kastner D.L., Chae J.J.: Pyrin inflammasome activation and RhoA signaling in the autoinflammatory diseases FMF and HIDS. Nat Immunol 17(8):914–921, 2016. doi: 10.1038/ni.3457
• Lachmann HJ, Quartier P, So A, Hawkins PN. The emerging role of interleukin-1β in autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum. 2011 Feb;63(2):314-24.
• Кузьмина Н.Н., Салугина С.О., Федоров Е.С. Аутовоспалительные заболевания и синдромы у детей: Учеб.-метод. Пособие. – М: ИМА-ПРЕСС, 2012. – 104 с.
• Амарян Г.Г., Саркисян Т.Ф., Айрапетян А.С. Семейная средиземноморская лихорадка у детей (периодическая болезнь): клинические и генетические аспекты. Методическое пособие. Ереван; 2012.
• Nir-Paz R., Ben-Chetrit E., Pikarsky E. et al. Unusual presentation of familial Mediterraneanfever: role of genetic diagnosis. Ann Rheum Dis. 2000.
• Korkmaz C., Zdogan H., Kasapcopur О., Yazici H. Acute phase response in familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2002;61(1):79-81.
• Berkun Y., Padeh S., Reichman B. et al. A single testing of serum amyloid a levels as a tool for diagnosis and treatment dilemmas in familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum. 2007;37(3):182-8.
• Ben-Zvi I, Livneh A. Chronic inflammation in FMF: markers, risk factors, outcomes and therapy. Nat Rev Rheumatol. 2011 Feb;7(2):105-12.
• Hurwich B.J., Schwartz J., Goldfarb S. Record survival of siblingswith familial Mediterranean fever, phenotype 1 and 2. Arch Intern Med. 1970;125(2):308-11.
• Kocak H., Besbas N., Saatci U., Bakkaloglu A. Amyloidosis in children with familial Mediterranean fever. Turk J Pediatr. 1989;31(4):281-7.
• Kasifoglu T, Bilge SY, Sari I et al Amyloidosis and its related factors in Turkish patients with familial Mediterranean fever: a multicentre study. Rheumatology (Oxford) 2014; 53(4):741–745.
• Shohat M., Magal N., Shohat T. et al. Phenotype-genotype correlation in familial Mediterranean fever: evidence for an association between Met694Val and amyloidosis. Eur J Hum Genet. 1999 Apr;7(3):287-92.
• Yackov Berkun MD and Eli M. Eisenstein Update on Auto-Inflammatory Diseases and Familial Mediterranean Fever Isr Med Assoc J 2016;18(3-4):221-4.
• The registry of hereditary auto-inflammatory disorders mutations. Infevers. https://infevers.umai-montpellier.fr/web/ доступно на 27.10.2020.
• Grandmange S, et al. Genes Immun. 2011;12:497-503 5. Genes: MEFV. Genetics Home Reference. http://ghr.nlm.nih.gov/gene/MEFV доступно на 27.07.2021.
• Booty M.G., Chae J.J., Masters S.L. et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit? Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009. doi: 10.1002/art.24569
• Sohar E., Gafni J. Tel Hashomer criteria for diagnosis of FMF. First International Conferens on FMF. London and Tel Aviv Freund Publishing Hause; 1997. 207 p.
• Федоров Е.С., Салугина С.О. Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь): история или реальная проблема. Современная ревматология. 2018;12(3):61.
• S. Ozen et al. Ann Rheum Dis 2016; 75:644-651.
• Demirkaya E., Erer B., Ozen S., BenChetrit E. Efficacy and safety of treatments in Familial Mediterranean Fever. Rheumatol Int. 2016;36(3):325-31. doi: 10.1007/s00296-015-3408-9
• Kacar M, Savic S, van der Hilst JCH. The Efficacy, Safety and Tolerability of Canakinumab in the Treatment of Familial Mediterranean Fever: A Systematic Review of the Literature. J Inflamm Res. 2020 Mar 9;13:141-149.
• Рамеев В.В., Симонян А.Х., Богданова М.В. и др. Периодическая болезнь: эволюция представлений о заболевании и подходы к диагностике и лечению. Клин фармакол тер 2020;29(2):56-68.
• Ben-Chetrit E, Aamar S. About colchicine compliance, resistance and virulence. Clin Exp Rheumatol. 2009 Mar-Apr;27(2 Suppl 53):S1-3.
• Ozturk M.A., Kanbay M., Kasapoglu B. et al. Therapeutic approach to familial Mediterranean fever: a review update. Clin Exp Rheumatol. 2011;29(4 Suppl 67): S77-86.

332945/GenMed/DIG/11.21/1