Ведение пациентов при токсичности рибоциклиба (нейтропения, гепатотоксичность)
Ведение пациентов при токсичности рибоциклиба (нейтропения, гепатотоксичность)
Пациентка Регина Вячеславовна, 45 лет.
Живут с мужем и двумя детьми в большом загородном доме. Работает ветврачом. У семьи есть маленькая традиция: каждую неделю в выходной день приглашать друзей на настольные игры.
Анамнез болезни
Проходит лечение по поводу метастатического рака молочной железы cT2N1M1 с mts в кости. Получает терапию по схеме анастрозол + рибоциклиб + гозерелин.
На втором цикле терапии вы приглашаете пациентку на 15 день для выполнения клинического анализа крови, биохимического анализа крови и ЭКГ в соответствии с официальной инструкцией ГРЛС к рибоциклибу.
Обследования
Результаты ОАК и БАК:
-
лейкоциты — 1,5*10^9/л
-
абсолютное число нейтрофилов — 0,8*10^9/л
-
АЛТ — 56 Ед/л
-
АСТ — 87 Ед/л
-
общий билирубин — 25 мкмоль/л
По данным ЭКГ:
синусовый ритм, 83 уд. в мин; интервал QT — 390 мс (корр. — 410 мс). Горизонтальное положение ЭОС. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса.
Диагноз
Метастатический рак молочной железы cT2N1M1 с mts в кости.
Выбор тактики лечения
Состояние пациентки вы расцениваете как стабильное. Жалобы у пациентки отсутствуют.
Какова дальнейшая тактика в отношении приема препарата?
У пациентки отмечается развитие клинически значимого нежелательного явления в виде нейтропении 3 степени. Это ожидаемое явление, которое по данным MONALEESA-7 (протокол исследования схож с данным клиническим случаем) случалось у 61% пациенток.
Несмотря на то, что нейтропения крайне редко приводит к инфекционному осложнению в виде фебрильной нейтропении среди пациенток, получающих CDK4/6-ингибиторы. В соответствии с официальной инструкцией ГРЛС, прием препарата следует приостановить в рамках текущего 28-дневного цикла терапии. При этом продолжая прием анастрозола. Мы можем вернуться к приему рибоциклиба по мере увеличения абсолютного числа нейтрофилов до 1,0*10^9/л и выше (т.е. по мере разрешения нейтропении до 2 степени).
(MONALEESA 7)
У пациентки отмечается развитие клинически значимого нежелательного явления в виде нейтропении 3 степени. Помимо этого, отмечается наличие клинически не значимого нежелательного явления в виде гепатотоксичности 1 степени, в данном случае проявившей себя в виде незначительного роста уровня АЛТ и АСТ. Редукция дозы препарата и приостановление в его приеме в данном случае не требуется.
У пациентки отмечается развитие клинически значимого нежелательного явления в виде нейтропении 3 степени. Это ожидаемое явление, которое по данным MONALEESA-7 (протокол исследования схож с данным клиническим случаем) случалось у 61% пациенток.
Несмотря на то, что нейтропения крайне редко приводит к инфекционному осложнению в виде фебрильной нейтропении среди пациенток, получающих CDK4/6-ингибиторы. В соответствии с официальной инструкцией ГРЛС, прием препарата следует приостановить в рамках текущего 28-дневного цикла терапии. При этом продолжая прием анастрозола. Мы можем вернуться к приему рибоциклиба по мере увеличения абсолютного числа нейтрофилов до 1,0*10^9/л и выше (т.е. по мере разрешения нейтропении до 2 степени).
В то же время применение филграстима в этой ситуации не оправдано по нескольким причинам:
-
бессимптомная нейтропения на фоне противоопухолевой терапии не является показанием для проведения терапии филграстимом
-
применение филграстима у пациенток с CDK4/6 нецелесообразно ввиду механизма нейтропении при данном виде терапии
Механизм развития нейтропении в данном случае:
Ингибиторы CDK4/6 вызывают остановку клеточного цикла путем уменьшения пролиферации гемопоэтических стволовых клеток, в то время как при химиотерапии происходит апоптотическая гибель клеток костного мозга.
Это значит, что пролиферация нейтрофилов возобновляется после снижения дозы CDK4/6 или прерывания лечения, что делает нейтропению при данном виде терапии быстро обратимой, в отличие от нейтропении при химиотерапии.
По этой причине мы видим столь низкую частоту развития фебрильной нейтропении — около 2% при применении CDK4/6-ингибиторов, что делает применение гранулоцитарных КСФ для профилактики данного осложнения неоправданным, а риск нежелательных явлений при их применении — не сопоставимым с риском инфекционных осложнений у данной группы пациенток.
(MONALEESA 7)
У пациентки отмечается развитие клинически значимого нежелательного явления в виде нейтропении 3 степени. Это ожидаемое явление, которое по данным MONALEESA-7 (протокол исследования схож с данным клиническим случаем) случалось у 61% пациенток.
Несмотря на то, что нейтропения крайне редко приводит к инфекционному осложнению в виде фебрильной нейтропении среди пациенток, получающих CDK4/6-ингибиторы. В соответствии с официальной инструкцией ГРЛС, прием препарата следует приостановить в рамках текущего 28-дневного цикла терапии. При этом продолжая прием анастрозола. Мы можем вернуться к приему рибоциклиба по мере увеличения абсолютного числа нейтрофилов до 1,0*10^9/л и выше (т.е. по мере разрешения нейтропении до 2 степени).
По мере возобновления абсолютного числа нейтрофилов свыше 1,0*10^9/л мы можем вернуться к прежней дозировке рибоциклиба. При нейтропении 3 степени редукция дозы после первого эпизода данного осложнения не требуется, она становится необходимой только при повторном возникновении нейтропении 3 степени.
В то же время нейтропения 4 степени требует редукции дозы препарата уже после первого эпизода данного осложнения.
Примечательно, что редукция дозы до 400 мг/сут, по-видимому, не сказывается негативно на общей выживаемости пациенток, получающих рибоциклиб. Об этом свидетельствует объединенный анализ исследований MONALEESA-2,3 и 7.
Вы рекомендовали пациентке временно приостановить прием рибоциклиба до увеличения абсолютного числа нейтрофилов. Нейтропения разрешилась через неделю, и пациентка продолжила прием препарата в прежней дозировке.
На фоне терапии у пациентки достигнута стабилизация, подтвержденная по результатам МСКТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, которая была выполнена после третьего цикла терапии. В связи со стабилизацией, терапия продолжена в прежнем режиме.
(MONALEESA 7)
Повторные обследования
Результаты ОАК и БАК:
Перед началом пятого цикла вы отмечаете в анализах крови следующую картину:
-
лейкоциты — 4,5*10^9/л
-
абсолютное число нейтрофилов — 1,9*10^9/л
-
АЛТ — 206 Ед/л
-
АСТ — 231 Ед/л
-
общий билирубин — 33 мкмоль/л
Выбор тактики лечения
Состояние пациентки вы расцениваете как стабильное. Жалобы у пациентки отсутствуют.
Ваши действия?
Повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ) является одним из характерных нежелательных явлений при приеме рибоциклиба. Признаки гепатотоксичности были отмечены во всех исследованиях, посвященных применению рибоциклиба при метастатическом раке молочной железы.
В данном случае мы столкнулись с клинически значимым повышением уровня трансаминаз до значений, в 5 раз превышающих верхнюю границу нормы — это нежелательное явление 3 степени. Эта ситуация требует приостановления приема рибоциклиба до разрешения трансаминаземии.
Продолжение приема препарата до разрешения гепатотоксичности, даже в редуцированной дозе, будет ошибкой. Это противоречит инструкции и вовсе небезопасно.
По мере разрешения трансаминаземии до прежнего уровня возможен прием препарата рибоциклиба, но уже в редуцированной дозе.
Примечательно, что редукция дозы до 400 мг/сут не сказывается негативно на общей выживаемости пациенток, получающих рибоциклиб. Об этом свидетельствует объединенный редко приводит к инфекционному осложнению в виде фебрильной нейтропении среди пациенток, получающих CDK4/6-ингибиторы. В соответствии с официальной анализ исследований MONALEESA-2,3 и 7, что делает редукцию дозы после гепатотоксичности 3 степени оправданной.
Ввиду клинически незначимого роста уровня общего билирубина в нашем случае, также будет ошибочным отказываться от приема рибоциклиба после первого эпизода гепатотоксичности. Такой шаг оправдан только при трансаминаземии 4 степени (рост значений АЛТ и АСТ до уровня, превышающего верхнюю границу нормы в 20! раз) либо при элевации общего билирубина до значений, в 2 раза превышающих верхнюю границу нормы (около 40-50 мкмоль/л) в сочетании с ростом АЛТ и/или АСТ до значений, превышающей верхнюю границу нормы в 3 и более раз.
P.S. Следует помнить и о других потенциальных причинах, которые могут вызывать данные лабораторные отклонения у пациентки и исключать их у пациентки, к примеру:
-
прием других гепатотоксичных препаратов (антибиотиков, антиконвульсантов, некоторых биологически активных добавок);
-
инфекционные заболевания с поражением печени (вирусные гепатиты, инфекционный мононуклеоз, псевдотуберкулез, бактериальные и вирусные гастроэнтериты), паразитозыпрогрессирующее течение метастатического поражения печени
Литература и источники
- 1. Инструкция ГРЛС к рибоциклибу
- 2. Ссылка на пояснение (MONALEESA-7)
- 3. Ettl J, Management of Adverse Events Due to Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors, 2019
- 4. Инструкция FDA к рибоциклибу
- 5. NCCP Chemotherapy Regimen, Ribociclib Therapy — 28 day
- 6. Thill M, Schmidt M, Management of adverse events during cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitor-based treatment in breast cancer, 2018
- 7. Исследование Impact of ribociclib (RIB) dose reduction on overall survival (OS) in patients (pts) with HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC) in MONALEESA (ML) −3 and −7