Прогрессирование после гормонотерапии и объем опухолевого поражения с осложнениями заболевания в виде множественного поражения печени в данном случае может навести на мысль о целесообразности проведения химиотерапии. С учетом неэффективности CDK4/6-ингибиторов и невысокой ожидаемой эффективности гормонотерапии, опция действительно кажется оправданной, т. к. таксаны пациентка в нашем случае не получала.

Однако наличие PIK3CA-мутации предрасполагает к меньшей эффективности химиотерапии при метастатическом раке молочной железы вне зависимости от биологического подтипа (в том числе при HR+/HER2-).

Наличие PIK3CA-мутации также выступает предиктивным маркером в отношении эффективности алпелисиба. Это ингибитор PIK3CA, продемонстрировавший эффективность при добавлении к фулвестранту при распространенном раке молочной железы с указанной мутацией в исследовании SOLAR-1.

Иными словами, в нашем случае не исчерпаны возможности гормонотаргетной терапии, что делает проведение химиотерапии в данный момент нецелесообразным. Особенно ввиду ожидаемого профиля нежелательных явлений химиотерапии и ухудшения качества жизни.

Что нашло свое отражение в международных рекомендациях:

В то же время, назначение химиотерапии при неполной исчерпанности возможностей гормонотерапии, а именно отсутствия в анамнезе, по меньшей мере, трех линий гормонотерапии, в соответствии с российскими рекомендациями, также является неоправданным, если пациентка не столкнулась с явлениями висцерального криза.

Прогрессирование на ингибиторах ароматазы в комбинации с CDK-ингибиторами выступает поводом для смены гормонотерапии. Например, в виде применения фулвестранта.

Однако существующие данные свидетельствуют об очень скромной эффективности фулвестранта в моно-режиме после прогрессирования на ингибиторах ароматазы:

• медиана выживаемости без прогрессирования в 3 месяца

• медиана общей выживаемости в 20 с лишним месяцев

Можно ли дополнить лечение фулвестрантом добавлением других препаратов? Будет ли это эффективно?

В данной ситуации ввиду наличия PIK3CA-мутации, возможна эскалация терапии путем добавления алпелисиба. Обоснованием для данного решения выступают:

• SOLAR-1

• BYLieve II phase study (исследование, демонстрирующее пользу от применения алпелисиба после прогрессирования на CDK4/6-ингибиторах).

Ограниченные возможности гормонотерапии после прогрессирования на CDK4/6-ингибиторах может служить поводом для попытки пролонгации применения CDK4/6-терапии, при условии смены препарата гормонотерапии и смены ингибитора. Что если сменить ингибиторы ароматазы на фулвестрант и продолжить терапию палбоциклибом?

В многоцентровом исследовании 2 фазы PACE 220 пациенток с гормоноположительным HER2‑негативным метастатическим раком молочной железы 220 пациенток, ранее получавшие CDK4/6‑ингибиторы, рандомизировались на три группы:

Исследователи стремились оценить, насколько целесообразным выступает терапия палбоциклибом после прогрессирования заболевания на фоне терапии 1 линии с применением CDK4/6-ингибиторов — при условии замены гормонотерапии с ингибиторов ароматазы на фулвестрант.

Первичной конечной точкой выступала выживаемость без прогрессирования. В рамках первичной конечной точки сравнивалась выживаемость без прогрессирования между группой, получившей фулвестрант в моно-режиме и группой, получивших фулвестрант вместе с палбоциклибом.

Результаты, представленные в 2022 году, свидетельствуют о том, что терапия палбоциклиба в рамках второй линии после прогрессирования заболевания на фоне терапии CDK4/6-ингибиторами в первой линии нецелесообразна: значимых различий между группами фулвестрант и фулвестрант + палбоциклиб не получено.

• Медиана выживаемости без прогрессирования составляла 4.6 мес в группе фулвестранта и 4.8 месяцев в группе фулвестрант + палбоциклиб (соотношение риска прогрессирования (HR) = 1,11, 90%ДИ 0,79–1,55, p = 0,62

• Частота объективного ответа составила 7,3% в группе фулвестранта и 9,0% в группе фулвестрант + палбоциклиб

Ограниченные возможности гормонотерапии после прогрессирования на CDK4/6-ингибиторах может служить поводом для попытки пролонгации применения CDK4/6-терапии. Что если попробовать поменять применить абемациклиб после прогрессирования заболевания на рибоциклибе?

Абемациклиб, согласно доклиническим данным, обладает более широким спектром мишеней, чем рибоциклиб и палбоциклиб. Часть из них могут быть связаны с резистентностью к палбоциклибу и рибоциклибу, что позволяет, хотя бы теоретически, рассматривать возможность применения абемациклиба после прогрессирования на других CDK4/6-ингибиторах.

Такая опция предусмотрена в российских рекомендациях. Правда, для пациенток в третьей и более поздних линиях лечения, когда исчерпаны все варианты гормонотерапии.

Но с учетом наличия PIK3CA-мутации, стоит, в первую очередь, рассматривать опцию алпелисиб + фулвестрант — только после прогрессирования заболевания при терапии алпелисибом, российские рекомендации предусматривают возможность применения абемациклиба в моно-режиме.

В отношении доказательной базы о применении абемациклиба с гормонотерапией либо в моно-режиме после прогрессирования на CDK4/6-ингибиторах, на сегодняшний день есть только ретроспективный опыт нескольких центров, в которых абемациклиб, в сочетании с гормонотерапией применялся у пациенток в поздних линиях после прогрессирования на палбоциклибе (свыше 70%) либо рибоциклибе.

Эффективность, которая прослеживалась в данной работе, не намного отличалась от результатов лечения, которые были в MONARCH-1 (абемациклиб в моно-режиме у предлеченных пациенток):

• медиана выживаемости без прогрессирования в 5,3 месяца

• медиана общей выживаемости в 17,2 месяца

Ретроспективный характер указанных данных не позволяет с уверенностью рекомендовать абемациклиб как наилучший вариант в данном случае. Нам следует дождаться окончательных результатов исследования postMONARCH, которых на момент написания данного кейса еще нет. Тем не менее, в ряде случаев можно рассматривать абемациклиб в качестве опции терапии у предлеченных пациенток — но после применения всех стандартных вариантов гормонотерапии. Для нашего случая это не подходит.

Прогрессирование заболевания при применении нестероидных ингибиторов ароматазы при HR+ раке молочной железы в сочетании с CDK4/6-ингибиторами может служить показанием для проведения терапии по схеме эксеместан (стероидный ингибитор ароматазы) + эверолимус (mTOR-ингибитор). Об этом свидетельствуют существующие рекомендации, а также результаты исследования BOLERO-2.

Лучше ли это опции алпелисиб + фулвестрант, применение которой возможно ввиду подтвержденной PIK3CA-мутации?

Комбинация алпелисиба с фулвестрантом обладает перед комбинацией экземестан + эверолимус несколькими не очевидными на первый взгляд преимуществами:

• В отношении комбинации алпелисиба + фулвестранта есть доказательная база по вопросу применения после прогрессирования на CDK4/6-ингибиторах, в то время как для комбинации экземестан + эверолимус подобного эвиденса нет.

• Вторым доводом выступает большая ожидаемая эффективность терапии алпелисибом в сравнении с эверолимусом при PIK3CA-мутации:

• Третьим доводом выступает крайне низкая частота объективного ответа, которая наблюдается при применении комбинации в BOLERO-2. Она составляла всего 9,5%. Что оказывается куда скромнее, чем при применении алпелисиба с фулвестрантом, где частота объективного ответа составляла 35,7%.

Все это заставляет нас обращаться именно к комбинации алпелисиба с фулвестрантом в случае нашей пациентки.

Прогрессирование на комбинации CDk4/6-ингибиторах с ингибиторами ароматазы ввиду наличия PIK3CA-мутации выступает показанием для терапии по схеме фулвестрант + алпелисиб. Это отражено в российских и зарубежных рекомендациях:

Обоснованием для применения указанной комбинации выступают данные исследований SOLAR-1, где продемонстрировано удвоение выживаемости без прогрессирования при добавлении алпелисиба к фулвестранту без статистически значимого увеличения общей выживаемости. И BYLieve, где продемонстрирована противоопухолевая эффективность алпелисиба после прогрессирования на CDK4/6-ингибиторах.

В то же время, наличие мутации PIK3CA делает нецелесообразным проведение химиотерапии ввиду неблагоприятного предиктивного значения данной мутации на эффективность химиотерапии:

Эффективность комбинации эверолимуса с экземестаном при PIK3CA-мутации оказывается куда менее эффективной, чем алпелисиба с фулвестрантом:

Не говоря уже о различии в частоте объективного ответа: 35,7% в SOLAR-1 и 9,5% в BOLERO-2.