Гормоноположительный подтип опухоли пациентки и прогрессирование на комбинации палбоциклиба с анастрозолом диктует необходимость и возможность продолжения гормонотерапии, но при условии замены применяемых препаратов.

Согласно рекомендациям ESMO от 2021 года, при прогрессировании на CDK4/6-ингибиторах, мы должны рассмотреть возможность применения гормонотерапиии с эверолимусом.

Мы можем предложить пациентке один из вариантов комбинации с эверолимусом:

• фулвестрант + эверолимус

• экземестан + эверолимус

Применение эверолимуса патогенетически оправданно, т.к. его мишенью выступает белок mTOR. mTOR (мишень рапамицина млекопитающих) — компонент сигнального каскада PI3K-AKT-mTOR. Его аберрантная экспрессия (постоянная активность) рассматривается как один из основных механизмов гормонорезистентности, что послужило поводом для проведения исследований с mTOR-ингибиторами при метастатическом раке молочной железы после прогрессирования на ингибиторах ароматазы.

Оба режима: что фулвестрант + эверолимус, что экземестан + эверолимус имеют под собой доказательную базу, оправдывающую их применение у предлеченных пациенток с гормоночувствительным раком молочной железы:

• в этом исследовании 3 фазы продемонстрировано преимущество в выживаемости без прогрессирования при добавлении эверолимуса к экземестану у предлеченных пациенток

• PrE 0102 — исследование 2 фазы, в котором продемонстрировано преимущество в выживаемости без прогрессирования при добавлении эверолимуса к фулвестранту: медиана выживаемости без прогрессирования составляла 10,3 месяца в группе эверолимуса и 5,1 месяца в группе плацебо. Снижение риска прогрессирования выражалось как HR 0.61 (95 % ДИ 0,4-0,92)

Однако что в BOLERO-2, что в PrE 0102 не отмечалось значимого улучшения общей выживаемости, а сами цифры общей выживаемости в обоих исследованиях практически одинаковы. Все это делает комбинацию эверолимуса: будь то с фулвестрантом, либо с экземестаном, вполне приемлемой опцией. Однако отсутствие выигрыша в общей выживаемости от добавления эверолимуса к гормонотерапии делает этот вариант не самым оптимальным и позволяет нам рассматривать возможность применения других вариантов терапии.

Эверолимус действительно выступает отличной опцией для лечения HR+HER2-рака молочной железы. Однако есть данные, которые свидетельствуют о том, что мы можем отложить применение этой опции с не самым приятным профилем переносимости и побочных эффектов и попробовать поменять палбоциклиб на другой CDK4/6-ингибитор.

В 2022 году стали известны результаты исследования 2 фазы MAINTAIN, в котором пациентки, спрогрессировавшие на терапии палбоциклибом с гормонотерапией (таких было почти 87%), либо на терапии рибоциклибом с гормонотерапией (таких было почти 12%) рандомизированы на две группы:

• одни получали другой CDK4/6-ингибитор с гормонотерапией (фулвсетрант)

• другие получали только фулвестрант либо экземестан

По результатам, которые были доложены на ASCO 2022, констатировано преимущество в выживаемости без прогрессирования среди пациенток, у которых осуществлялась замена палбоциклиба на рибоциклиб.

Отсутствие данных по общей выживаемости на момент написания данного кейса пока не позволяет убедительно и однозначно рекомендовать замену CDK4/6-ингибитора как самый подходящий вариант. Тем не менее, возможность такой опции должна рассматриваться в тех случаях, когда пациентки начинают свое лечение по поводу HER2- HR+ метастатического рака молочной железы с палбоциклиба.

Эверолимус действительно выступает отличной опцией для лечения HR+HER2-рака молочной железы. Однако есть данные, которые свидетельствуют о том, что мы можем отложить применение этой опции с не самым приятным профилем переносимости и побочных эффектов и попробовать поменять палбоциклиб на другой CDK4/6-ингибитор.

Абемациклиб, согласно доклиническим данным, обладает более широким спектром мишеней, чем рибоциклиб и палбоциклиб. Часть из них могут быть связаны с резистентностью к палбоциклибу и рибоциклибу, что позволяет, хотя бы теоретически, рассматривать возможность применения абемациклиба после прогрессирования на других CDK4/6-ингибиторах.

Такая опция предусмотрена в российских рекомендациях. Правда, для пациенток в третьей и более поздних линиях лечения, когда исчерпаны все варианты гормонотерапии.

В отношении доказательной базы о применении абемациклиба с гормонотерапией либо в моно-режиме после прогрессирования на CDK4/6-ингибиторах, на сегодняшний день есть только ретроспективный опыт нескольких центров, в которых абемациклиб, в сочетании с гормонотерапией применялся у пациенток в поздних линиях после прогрессирования на палбоциклибе (свыше 70%) либо рибоциклибе.

Эффективность, которая прослеживалась в данной работе, не намного отличалась от результатов лечения, которые были в MONARCH-1 (абемациклиб в моно-режиме у предлеченных пациенток):

• медиана выживаемости без прогрессирования в 5,3 месяца

• медиана общей выживаемости в 17,2 месяца

Ретроспективный характер указанных данных не позволяет с уверенностью рекомендовать абемациклиб как наилучший вариант в данном случае. Нам следует дождаться окончательных результатов исследования postMONARCH, которых на момент написания данного кейса еще нет. Тем не менее, в ряде случаев можно рассматривать абемациклиб в качестве опции терапии у предлеченных пациенток.

Если в отношении возможности повторного применения CDK4/6-ингибиторов после терапии палбоциклибом есть пока много вопросов, то совершенно очевидным является слабая польза от фулвестранта в монорежиме у пациенток, которые спрогрессировали на терапии CDK4/6-ингибиторами с ингибиторами ароматазы.

Об этом красноречиво свидетельствуют данные из MAINTAIN study

Большинство пациенток спрогрессировали уже на третьем месяце от начала терапии фулвестрантом в моно-режиме, что свидетельствует о слабой эффективости фулвестранта, если она вообще присутствует.

Гормоноположительный подтип опухоли пациентки и прогрессирование на комбинации палбоциклиба с анастрозолом диктует необходимость и возможность продолжения гормонотерапии, но при условии замены применяемых препаратов.

В нашем случае эффективность гормонотерапии пока не исчерпана, что позволяет рассматривать применение именно гормонотерапии, которая характеризуется более приемлемым и удовлетворительным профилем переносимости.

Против применения химиотерапии свидетельствует и наличие бессимптомного заболевания, которое делает вопрос о достижении противоопухолевого ответа менее острым и лишает нас необходимости добиваться уменьшения опухолевых масс во что бы то ни стало, как при висцеральном кризе.

Такая позиция прослеживается в европейских рекомендация ESMO по лечению метастатического рака молочной железы от 2021 года, согласно которым, при прогрессировании на CDK4/6-ингибиторах, мы должны рассмотреть возможность применения гормонотерапиии с эверолимусом.

Такая же позиция прослеживается и в российских рекомендациях по лечению рака молочной железы.