Ввиду проведенного локального лечения на зону метастатического поражения, а также в силу наличия экстракраниальных метастазов, принимая во внимание подтип опухоли, с которым столкнулась пациентка — люминальный В рак молочный железы, пациентка нуждается в проведении гормонотерапии, в сочетании с CDK4/6-ингибиторами. Как опции с наиболее высокой ожидаемой эффективностью в отношении всех интересующих нас конечных точек: общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и частоты объективного ответа.

В то же время химиотерапия по схеме карбоплатин + гемцитабин кажется менее предпочтительным вариантом:

— ввиду ожидаемого ухудшения качества жизни и ожидаемого профиля нежелательных явлений химиотерапии (главным образом, гематологической токсичности)

— скромной эффективности: согласно существующим данным (ретроспективное исследование), эффективность данного режима при метастатическом раке молочной железы составляет:

• ожидаемая частота объективного ответа — 34% при HER2-негативном раке

• медиана выживаемости без прогрессирования — 3,7 месяца, медиана общей выживаемости — 7,7 месяцев

• данных об эффективности в отношении интракраниальных очагов не получено

В то же время, если взглянуть на данные хотя бы в отношении выживаемости без прогрессирования при применении фулвестранта с CDK4/6-ингибиторами у пациенток с гормонорезистентным HR+HER2-раком молочной железы, то бросается в глаза то, что медиана выживаемости без прогрессирования оказываются выше, чем медиана общей выживаемости в вышеупомянутом исследовании с гемцитабином-карбоплатином.

Комбинированная схема с CDK4/6-ингибиторами также позволяет увеличить шанс на уменьшение опухолевых очагов, о чем свидетельствуют вышеупомянутые исследования.

Что касается эффективности при интракраниальном поражении, то картина следующая:

• В несравнительном исследовании 2 фазы, проведенном Sara M Tolaney et al (2020), частота объективного ответа в отношении интракраниального поражения при применении абемациклиба у предлеченных пациенток с HR+HER2-негативным заболеванием (когорта А), составляла 5%, клинический бенефит (включающий в себя и стабилизацию, и уменьшение очагов) составлял 24%.

• В несравнительном исследовании 2 фазы, проведенном Priscilla K. Brastianos et al (2021), частота объективного ответа в отношении интракраниального поражения при применении абемациклиба у предлеченных пациенток составляла 7%, клинический бенефит (включающий в себя и стабилизацию, и уменьшение очагов) составлял 40%.

• В несравнительном исследовании II фазы (n = 15), в котором оценивалась эффективность палбоциклиба при интракраниальном поражении, наблюдаемая частота интракраниального ответа в 7%; однако, в данной работе было лишь три пациентки с HR+HER2 — метастатическим раком молочной железы, что делает эти данные неприменимыми к нашему случаю при наличии исследований более высокого качества

• Есть данные в виде подгруппового анализа исследования 3b фазы ComplEEment-1, в котором анализировалась эффективность комбинации рибоциклиб + летрозол на популяции пациенток (n = 51) с HR+HER2 — метастатическим раком молочной железы с поражением головного мозга. Наблюдаемая частота объективного ответа составляла 41%, клиническая больза прослеживалась в 62% случаев.

Таким образом, существующие данные, пусть и при непрямом сравнении, свидетельствуют о наибольшей пользе рибоциклиба с ингибиторами ароматазы при применении в первой линии терапии HR+ HER2 — рака молочной железы по поводу метастатического поражения головного мозга.

Ввиду проведенного локального лечения на зону метастатического поражения, а также в силу наличия экстракраниальных метастазов, принимая во внимание подтип опухоли, с которым столкнулась пациентка — люминальный В рак молочный железы, пациентка нуждается в проведении гормонотерапии, в сочетании с CDK4/6-ингибиторами. Как опции с наиболее высокой ожидаемой эффективностью в отношении всех интересующих нас конечных точек: общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и частоты объективного ответа.

В нашем случае пациентка столкнулась с ранним прогрессированием — прогрессированием заболевания на фоне адъювантной гормонотерапии ингибиторами ароматазы. Поэтому при выборе между различными режимами с CDK4/6-ингибиторами нам следует в данном случае исходить из двух вещей:

• данных об эффективности при применении в первой линии по поводу раннего прогрессирования заболевания

• данных об интракраниальной противоопухолевой активности

Данных об эффективности при применении в первой линии по поводу раннего прогрессирования заболевания.

В отношении первого пункта у нас есть данные, что рибоциклиб эффективен в комбинации с фулвестрантом у пациенток, которые получают указанную схему в первой линии по поводу раннего прогрессирования заболевания:

Однако пациенток, cпрогрессировавших на фоне применения гормонотерапии, было не более половины от всей популяции, включенной в исследование, что делает результаты данного исследования менее репрезентативными для нашего случая.

С другой стороны, пациентки с ранним прогрессированием, как в нашем случае, составляли всю популяцию пациенток в MONARCH-2 (абемациклиб) и PALOMA-3 (палбоциклиб).

Но если данные в отношении выживаемости без прогрессирования сопоставимы, то в отношении общей выживаемости мы сталкиваемся с рядом различий.

Общая выживаемость. Если рассмотреть вопрос с позиции того, что даст большее преимущество в общей выживаемости, то картина следующая:

• различия в общей выживаемости в MONALEESA-3 в подгруппе пациентов с гормонорезистентным заболеванием (ранний рецидив + 2 линия) были статистически незначимыми: 40,2 месяцев против 32,5 месяца (HR 0,73, 95% ДИ 0,53-1,0). Хотя нумерический выигрыш в 8 месяцев игнорировать не стоит

• различия в общей выживаемости в PALOMA-3 приобрели статистическую значимость лишь по результатам 6-летнего наблюдения за пациентками: 34,9 месяца против 28,0 месяца (HR 0,806, 95% ДИ 0,65-0,99). Нумерический выигрыш меньше, чем в исследовании с рибоциклибом

• различия в общей выживаемости в MONARCH-2 были клинически и статистически значимыми: 46,7 месяца против 37,3 месяца (HR: 0,757; 95% CI: 0,606-0,945; p=0.01)

Данные об эффективности из MONARCH-2 кажутся более внушительными, чем из MONALEESA-3 и PALOMA-3. Но в указанные исследования не включались пациентки с метастатическим поражением ЦНС. Есть ли данные об интракраниальной эффективности указанных режимов?

Данные об интракраниальной противоопухолевой активности в настоящее время имеются в отношении всех CDK4/6 — ингибиторов. Правда, данные совершенно не одинаковые.

• В несравнительном исследовании 2 фазы, проведенном Sara M Tolaney et al (2020), частота объективного ответа в отношении интракраниального поражения при применении абемациклиба у предлеченных пациенток с HR+HER2-негативным заболеванием (когорта А), составляла 5%, клинический бенефит (включающий в себя и стабилизацию, и уменьшение очагов) составлял 24%.

• В несравнительном исследовании 2 фазы, проведенном Priscilla K. Brastianos et al (2021), частота объективного ответа в отношении интракраниального поражения при применении абемациклиба у предлеченных пациенток составляла 7%, клинический бенефит (включающий в себя и стабилизацию, и уменьшение очагов) составлял 40%.

• В несравнительном исследовании II фазы (n = 15), в котором оценивалась эффективность палбоциклиба при интракраниальном поражении, наблюдаемая частота интракраниального ответа в 7%; однако, в данной работе было лишь три пациентки с HR+HER2 — метастатическим раком молочной железы, что делает эти данные неприменимыми к нашему случаю при наличии исследований более высокого качества

• Есть данные в виде подгруппового анализа исследования 3b фазы ComplEEment-1, в котором анализировалась эффективность комбинации рибоциклиб + летрозол на популяции пациенток (n = 51) с HR+HER2 — метастатическим раком молочной железы с поражением головного мозга. Наблюдаемая частота объективного ответа составляла 41%, клиническая больза прослеживалась в 62% случаев.

Таким образом, существующие данные, пусть и при непрямом сравнении, свидетельствуют о наибольшей пользе рибоциклиба с ингибиторами ароматазы при применении в первой линии терапии HR+ HER2 — рака молочной железы по поводу метастатического поражения головного мозга.

Олапариб является отличным терапевтическим решением при метастатическом раке молочной железы, о чем свидетельствует исследование OlympiAD.

Однако в нашем случае отсутствуют показания для применения олапариба — герминальная мутация генов BRCA. В свою очередь, эффективность олапариба при мутации CHEK2 неизвестна, что не позволяет нам применять олапариб в нашем случае.