Виртуальный конгресс ESMO, посвященный раку молочной железы, состоялся 23–24 мая 2020 года. Результаты некоторых исследований, опубликованных в постерных докладах, могут кардинально изменить рутинную клиническую практику в скором будущем. Особое внимание было уделено лечению HER2+ РМЖ, отличающемуся наиболее агрессивным течением и склонностью к метастазированию.
Положительный по эстрогену (ER+) и прогестерону (PR+) рак молочной железы всегда требует эндокринной терапии, которая благоприятствует положительным исходам лечения. При этом пациенты с отрицательными эстрогеновыми рецепторами и положительными прогестероновыми, как сообщается, составляют только 1–5% всех случаев рака молочной железы (РМЖ), и их терапия до сих пор остается плохо изученной и связана с плохими исходами.
В связи с этим представляло интерес исследование, где проводилось сравнение клинических исходов пациентов с ER-/HR+ и пациентов с ER+/PR+ опухолями в сравнении с тройным негативным РМЖ. Применяя многофакторный анализ, авторы этого исследования показали, что опухоли ER+/PR- были связаны с более короткой выживаемостью и более высоким риском смерти, по сравнению с РМЖ ER+/PR+.
Время выживаемости без прогрессирования в различных группах
В то же время общая выживаемость (ОВ) пациентов с ER-/PR+ статистически не отличалась от таковой у пациентов с тройным отрицательным РМЖ. Это свидетельствует, по мнению авторов исследования, о более агрессивных клинико-патологических особенностях HR+ опухолей без избыточной экспрессии HER2 (ER+/PR- или ER-/PR+) и более низкой выживаемости пациентов, сопоставимой с этим показателем у пациентов с трижды отрицательным РМЖ.
Общая выживаемость в различных группах
Руководящие принципы клинической практики в Европе, утвержденные в 2016 г., рекомендуют при прогрессирующем или метастатическом РМЖ использовать для лечения ингибиторы циклинзависимой киназы 4/6 (CDK4/6) в сочетании с эндокринной терапией (ЭТ).
Одно из исследований, вынесенное на обсуждение участников виртуального конгресса ESMO, было направлено на изучение характеристик пациентов с прогрессирующим или метастатическим РМЖ, влияющих на включение в первую линию терапии ингибиторов CDK4/6. Пациенты, участвующие в проспективном неинтервенционном исследовании в период с января 2017 г. по апрель 2019 г. в Италии и Германии, были рандомизированы на группы с CDK4/6 или без них в соотношении 67:38. При этом оценивалась взаимосвязь между характеристиками пациента, методом и сроком начала лечения, а также использованием и неиспользованием CDK4/6 с момента одобрения регулирующих органов в Европе.
По результатам исследования, пациенты, которые поступили с рецидивом или метастазами РМЖ, начали лечение спустя год и более после утверждения CDK4/6. Проходившие лечение в государственном учреждении или находившиеся в Германии с большей вероятностью получали CDK4/6 в качестве первой линии терапии. Авторы делают вывод о более низких шансах получения CDK4/6-терапии у пациентов в Италии и в частных онкологических центрах, но признают необходимость дальнейших исследований для лучшего понимания принципов выбора терапии.
Таблица 1. Характеристики пациентов и лечения CDK 4/6, применяющихся в первой линии терапии при зачислении в исследование
| Число пациентов | Использование CD 4/6 в первой линии терапии | |||||
| Да | Нет | |||||
| Всего пациентов, N (%) | 103 | 100% | 90 | 100% | ||
| Характеристики пациентов | ||||||
| Возраст | 64.3 (11.4) | 60.4 (12.3) | ||||
| Замужем, % | 61 | 59% | 57 | 63% | ||
| Работает/Домохозяйка | 45 | 44% | 45 | 50% | ||
| Образование выше среднего | 62 | 60% | 51 | 57% | ||
| Имела дополнительную страховку | 13 | 13% | 9 | 10% | ||
| Клинические характеристики | ||||||
| Лечение, год | ||||||
| 2017 | 41 | 40% | 71 | 79% | ||
| 2018 | 47 | 46% | 19 | 21% | ||
| 2019 | 15 | 14% | 0 | 0% | ||
| Постменопауза | 88 | 85% | 70 | 78% | ||
| Индекс коморбидности Чарлсона, значение (SD) | 1.2 (1.3) | 0.8 (1.1) | ||||
| 0–1 (n, %) | 72 | 70% | 72 | 80% | ||
| 2–5 (n, %) | 30 | 29% | 17 | 19% | ||
| 6+ (n, %) | 1 | 1% | 1 | 1% | ||
| De novo рецидив/метастазы на начало лечения | 44 | 43% | 51 | 57% | ||
| Заболевания внутренних органов | 49 | 48% | 46 | 51% | ||
| ECOG статус на начало лечения | ||||||
| 0 | 58 | 56% | 60 | 67% | ||
| 1 | 36 | 35% | 20 | 22% | ||
| 2+ | 9 | 7% | 10 | 7% | ||
Таблица 2. Модель мультивариантной логистической регрессии оценки пациентов и сторонних факторов, ассоциированных с первой линией терапии
| Ковариата | Модель 1 (основная) | Модель 2 (основная + характеристики лечения) | Модель 3 (финальная) | ||||||
| ОШ | ДИ 95% | P | ОШ | ДИ 95% | P | ОШ | ДИ 95% | P | |
| Лечение, год | |||||||||
| 2018 | 4.30 | (2.14-8.66) | 0.000α | 4.18 | (1.95-8.97) | 0.000α | 3.57 | (1.73-7.39) | 0.000α |
| 2019 | НОb | НОb | — | НОb | НОb | — | НОb | НОb | — |
| Возраст при зачислении | 1.02 | (0.98-1.05) | 0.385 | 1.02 | (0.98-1.06) | 0.441 | 1.02 | (0.98-1.06) | 0.308 |
| Менопаузальный статус | |||||||||
| Постменопаузальный | 0.64 | (0.22-1.83) | 0.406 | 0.55 | (0.18-1.71) | 0.299 | 0.61 | (0.20-1.82) | 0.373 |
| Оценка CCI | 1.18 | (0.88-1.57) | 0.265 | 1.14 | (0.85-1.53) | 0.376 | 1.17 | (0.87-1.56) | 0.291 |
| Распределение пациентов по диагнозу рецидивирующий/метастатический рак на начало зачисления (рецидивирующая форма ранней стадии) | |||||||||
| De novo | 0.47 | (0.24-0.91) | 0.026α | 0.44 | (0.21-0.90) | 0.0234α | 0.50 | (0.25-1.00) | 0.050α |
| Поражение внутренних органов на начало лечения | |||||||||
| Да | 0.82 | (0.43-1.55) | 0.536 | 0.73 | (0.37-1.44) | 0.358 | 0.75 | (0.38-1.46) | 0.394 |
| ECOG статус на начало лечения | |||||||||
| 1 | 0.96 | (0.44-2.05) | 0.907 | 0.57 | (0.23-1.41) | 0.222 | 0.61 | (0.25-1.49) | 0.279 |
| ≥2 | 0.80 | (0.25-2.56) | 0.711 | 0.45 | (0.12-1.66) | 0.232 | 0.53 | (0.15-1.86) | 0.319 |
| Страна лечения | |||||||||
| Германия | 12.96 | (2.34-71.78) | 0.003α | 6.80 | (2.58-29.29) | 0.010α | |||
| Тип лечебного учреждения | |||||||||
| Онкологический центр | 0.14 | (0.03-0.66) | 0.013α | 0.19 | (0.05-0.79) | 0.022α | |||
| Частная клиника | 0.45 | (0.36-1.73) | 0.452 | 0.56 | (0.08-4.05) | 0.567 | |||
| Число случаев рака, леченных ежегодно | |||||||||
| 50–150 случаев в год | 0.79 | (0.36-1.73) | 0.552 | ||||||
| Возраст пациента, проходящего лечение с ER+/HER2 рецидивирующим, метастатическим РМЖ | |||||||||
| 10–24 лет | 0.75 | (0.22-2.50) | 0.634 | ||||||
| 25+ лет | 1.96 | (0.63-2.50) | 0.247 | ||||||
Примечание.
ОШ — отношение шансов, ДИ — доверительный интервал, НО — не определено, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group status) — шкала оценки состояния пациента по критериям Восточной кооперативной онкологической группы.
Современное лечение женщин в пременопаузальный период с РМЖ на ранних стадиях предусматривает ЭТ, при этом в первую линию терапии, в большинстве случаев, включают ингибиторы ароматазы (ИА). Однако у трети пациенток болезнь, тем не менее, прогрессирует из-за первичной или приобретенной устойчивости, вызванной, в частности, мутацией гена ESR1. Этот вывод подтверждается результатами лечения пациенток с метастатическим люминальным РМЖ, получавших ЭТ в комплексе с ИА — летрозолом или анастрозолом. Базовое и молекулярно-генетическое тестирование ESR1 показало, что наличие полиморфных генотипов ESR1 A-351G и ESR1 T-397C ассоциировалось с более ранним прогрессированием заболевания в течение одного года после получения ИА — у 19 из 53 пациенток с метастатическим люминальным РМЖ. На этом основании авторы исследования считают необходимым дальнейшие исследования для получения доказательств резистентности к лечению ИА пациенток с полиморфизмом гена ESR1.
Адъювантная ЭТ, включающая ИА и тамоксифен, при подавлении функции яичников у пациенток в пременопаузе с РМЖ может оказывать влияние на сексуальную дисфункцию. Такой вывод сделали авторы исследования, проведенного по результатам анкетирования. Анкета включала вопросы, касающиеся демографии, сексуального и гинекологического анамнеза, а также проверенные инструменты для определения сексуального функционирования и расстройств мочеполового тракта (FSFI, QLQ-BR23, UDI-6 и PFIQ-7).
Женщины, получавшие ИА на фоне подавления овариальной функции, сообщили о значительном ухудшении своей сексуальной жизни, по сравнению с женщинами, получавшими тамоксифен. Никаких различий в симптомах атрофии влагалища или гинекологических состояниях при этом выявлено не было. По мнению авторов исследования, медицинские работники должны более тщательно обсуждать со своими пациентками вариант ЭТ, чтобы выбрать наиболее оптимальный его вариант с учетом возраста женщин.
Таблица 3. Отобранные результаты по характеристикам пациентов
| Сравниваемые группы (N + 70) | Тамоксифен Группа 1 | Тамоксифен + OFS Группа 2 | Ингибитор ароматазы + OFS Группа 3 | Значение P |
| Her2+ | 1 (5.3%) | 4 (10.8%) | 6 (42.9%) | 0.004 |
| Проходит лучевую терапию | 11 (5.3%) | 32 (86.5%) | 14 (100%) | 0.011 |
| Проходит химиотерапию | 10 (52.6%) | 31 (83.8%) | 12 (85.17%) | 0.030 |
| Продолжительность | 0.019 | |||
| >3 мес и <1 года (N=24, 34.3%) | 9 (47.4%) | 15 (40.5%) | нет | |
| 1–3 года (N=26, 37.1%) | 5 (26.3%) | 12 (32.4%) | 9 (64.3%) | |
| >3 лет (N=19, 27.1%) | 5 (26.3%) | 10 (27%) | 4 (28.6%) | |
| Ухудшение качества сексуальной жизни по 4-балльной шкале Ликерта | 3 (1.5) | 2 (1) | 4 (1) | 0.004 |
| Очень сильное | 5 (26.3%) | 4 (10.8%) | 9 (64.3%) | |
| Сильное | 6 (31.6%) | 14 (37.8%) | 3 (21.4%) | |
| Слабое | 4 (21.1%) | 10 (27%) | 1 (7.1%) | |
| Отсутствует | 4 (21.1%) | 9 (24.3%) | 1 (7.1%) |
Исследования, вынесенные на обсуждение участников ежегодного конгресса ESMO 2019, убедительно свидетельствуют о преимуществах использования различных ингибиторов CDK4/6 при лечении женщин с прогрессирующим (HR+)/(HER2) раком молочной железы. Противоопухолевая активность ингибиторов CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб) с благоприятным профилем токсичности была продемонстрирована в нескольких крупных рандомизированных исследованиях. Все три ингибитора CDK4/6 дают клинически значимое увеличение общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП), по сравнению с одной только ЭТ, тем самым устанавливая новый стандарт лечения как для предварительно получавших лечение пациентов, так и для тех, кто принимает первую линию терапии.
Так, исследование MONALEESA-3 продемонстрировало, что рибоциклиб + фулвестрант значительно улучшают ВБП, по сравнению с одним фулвестрантом, у женщин в постменопаузе с HR+/HER2- РМЖ на поздней стадии, что приводит к снижению риска прогрессирования на 41%.
Эффективность терапии сочеталась также с улучшением качества жизни женщин. При этом оценку проводили с использованием 3 показателей — токсичности (времени, проведенного с побочными эффектами 3–4 степени до прогрессирования заболевания); прогрессирования (времени между прогрессированием заболевания и смертью) и времени без симптомов или токсичности. Средние ВБП и ОВ были значительно выше в группе рибоциклиб + фулвестрант, по сравнению с группой плацебо + фулвестрант (разница 0,56 и 0,19 года соответственно).
Аналогично увеличивалось и время, проведенное с нежелательными явлениями 3–4 степени до прогрессирования заболевания (TOX), и время без симптомов токсичности (TWiST) в группе рибоциклиб + фулвестрант, тогда как в группе плацебо + фулвестрант среднее время между прогрессированием заболевания и смертью (PROG) было больше, чем в группе рибоциклиб + фулвестрант.
Оценка выживаемости и выживаемости без прогрессирования по Каплан‑Мейер
Сопоставление общей выживаемости с TOX, TWIST и PROG
Примечание.
TOX — время, проведенное с побочными эффектами 3–4 степени до прогрессирования заболевания; TWIST — время без TOX или PROG, PROG — время между прогрессированием заболевания и смертью.
Таблица 4. Среднее время до конечного ухудшения состояния (TTDD) от базового качества жизни (QoL)
| Среднее TTDD, мес | 1L | 2L+ER | ||
| Рибоциклиб | Плацебо | Рибоциклиб | Плацебо | |
| GHS ≥ 10% | 41.5 | 33.5 | 30.4 | 19.4 |
| Отношение риска (95% CI) | 0.76 (0.52-1.12) | 0.84 (0.56-1.25) | ||
| Оценка физических функций | 39.6 | 35.9 | 38.7 | 19.4 |
| Отношение риска (95% CI) | 0.79 (0.53-1.18) | 0.74 (0.48-1.15) | ||
| Оценка эмоционального состояния | 38.6 | 33.1 | 36.7 | 22.8 |
| Отношение риска (95% CI) | 0.74 (0.50-1.09) | 0.67 (0.44-1.03) | ||
| Оценка усталости | 39.6 | 38.7 | 37.9 | 24.9 |
| Отношение риска (95% CI) | 0.92 (0.60-1.41) | 0.79 (0.52-1.18) | ||
| Оценка социальных функций | 41.4 | 38.8 | 38.7 | 22.9 |
| Отношение риска (95% CI) | 1.04 (0.66-1.63) | 0.84 (0.52-1.33) | ||
| Оценка боли | 41.9 | Нет данных | Нет данных | Нет данных |
| Отношение риска (95% CI) | 1.22 (0.71-2.08) | 0.84 (0.50-1.40) | ||
Примечание.
TTDD — среднее время до конечного ухудшения состояния; QoL — базовое качество жизни; GHS — глобальный статус здоровья.
Эти результаты по качеству жизни были подтверждены другим исследованием на основании анкет. Пациенты, рандомизированные в соотношении 2:1 в группы рибоциклиб + фулвестрант и плацебо + фулвестрант, оценивали боль и качество жизни, связанное со здоровьем (HRQOL), с помощью опросников EORTC QLQ-C30, EQ-5D-5L и BPI-SF. Среднее время до конечного ухудшения состояния (TTDD) на 10%, по сравнению с исходным уровнем, было выше в группе рибоциклиба и коррелировало с положительным эффектом в отношении глобального статуса здоровья (GHS), особенно у пациентов 1L.
Таким образом, добавление рибоциклиба к фулвестранту в качестве терапии пациентов с 1L или 2L улучшало качество жизни и глобальный статус здоровья пациентов 1L, хотя пациенты 2L с рецептором к эстрогену (ER) продемонстрировали устойчивое улучшение TTDD по данным анкет. Эти результаты, наряду с преимуществами в показателях ВБТ и ОВ в группе пациентов с рибоциклибом, говорят в пользу комбинации рибоциклиб + фулвестрант в качестве терапии пациентов 1L или 2L с (HR+)/(HER2) РМЖ.
Данные об увеличении общей выживаемости были представлены и в двух других испытаниях фазы 3 с комбинациями ингибиторов CDK4/6. Исследование PALOMA-3 показало более длительную ОВ при добавлении палбоциклиба к фулвестранту. При этом представляли интерес результаты лечения пациентов с мутацией гена PIK3CA, одного из наиболее значимых факторов онкогенной трансформации.
Анализ между мутационным статусом PIK3CA и ВБП с помощью модели пропорциональных рисков Кокса и логарифмического рангового теста, не показал значительных различий в ВБП у пациентов с мутацией PIK3CA и пациентов с PIK3CA дикого типа (PIK3CA WT) — 10,9 месяца против 12,7 месяца.
Выживаемость без прогрессирования 10,9 мес у пациентов с PIK3CA mut в сравнении с 12,7 месяца у пациентов с PIK3CA дикого типа
Общая выживаемость 4,1 года у пациентов с PIK3CA mut в сравнении с 3,48 года у пациентов с PIK3CA дикого типа
Частота мутаций PIK3CA была выше среди пациентов, получавших первую линию терапии в течение ≤6 месяцев (46,67%), однако длительный ответ имели только 26,92% пациентов с мутацией PIK3CA. Таким образом, наличие мутаций PIK3CA не было связано с устойчивостью к ингибиторам CDK4/6 с точки зрения ВБП. Тем не менее у пациентов с длительным эффектом (более 6 месяцев) на первой линии лечения частота мутаций PIK3CA была ниже.
Это далеко не полный обзор постерных докладов, представленных на конгрессе ESMO, однако даже эти исследования впечатляют широтой проблем, нуждающихся в разрешении. Дальнейшие клинические исследования с использованием значительных групп пациентов могут обеспечить создание четкого алгоритма при лечении разных видов HER2+ РМЖ.