В основе агностического подхода в онкологии лежит применение лекарственных препаратов, нацеленных на конкретную молекулярную мишень, участвующую в патогенезе злокачественного процесса. При этом локализация опухоли не является определяющей при выборе терапии1, 2.
На сегодняшний день FDA одобрена агностическая терапия, направленная на 7 молекулярных мишеней1, 2. Одной из таких мишеней являются мутации в гене белка BRAF из сигнального пути MAPK.
BRAF и сигнальный путь MAPK
Сигнальный путь MAPK включает несколько сигнальных каскадов, которые активируются при воздействии определенных внеклеточных лигандов (гормоны, факторы роста). Через этот путь регулируется рост клеток, дифференцировка, пролиферация, апоптоз и миграционные функции3.
Один из каскадов MAPK пути (RAS-MAPK каскад) включает последовательно активирующие друг друга белки RAS-RAF-MEK-ERK3.
Рисунок 1. RAS-MAPK каскад
Этот каскад интересен тем, что с его избыточной активацией связывают развитие многих злокачественных новообразований. Аномальная активность каскада чаще всего развивается в результате мутаций белков RAS и RAF, причем мутации белка BRAF (одна из форм белка RAF) являются самыми распространенными из них и обладают значительным онкогенным потенциалом3.
Для воздействия на мутантный белок BRAF были разработаны и успешно применяются в клинической практике (например, для лечения меланомы кожи) низкомолекулярные ингибиторы BRAF. С целью снижения риска развития резистентности к лечению и возникновения некоторых нежелательных явлений их применяют в составе комбинации с ингибиторами MEK4, 5. Такая терапия, направленная на конкретные молекулярные мишени, называется таргетной.
Частота встречаемости мутаций BRAF
Исследования показывают, что мутации в гене BRAF не ограничиваются меланомой и встречаются в опухолях различных локализаций, наиболее часто при следующих нозологиях6—12:
Таблица 1. Частота мутаций в гене BRAF при некоторых злокачественных новообразованиях у взрослых пациентов6—12
Наличие данных об эффективности таргетной терапии ингибиторами BRAF/MEK при отдельных нозологиях3, 4, приемлемый профиль безопасности4, 5, а также высокая частота встречаемости мутаций BRAF в опухолях различных локализаций6 делают мутантный белок BRAF привлекательной мишенью для агностической терапии.
Чувствительность различных вариантов мутаций BRAF к таргетной терапии
Особенность белка BRAF как терапевтической мишени состоит в том, что существуют различные варианты его мутаций с разной чувствительностью к таргетной терапии13.
Таблица 2. Классы мутаций в гене BRAF и их чувствительность к таргетной терапии13
При разных нозологиях частота встречаемости мутаций в гене BRAF различных классов может значительно варьировать (рис. 2).
Рисунок 2. Частота встречаемости различных классов мутации BRAF при различных нозологиях (адаптировано из 13)
Хорошая новость состоит в том, что в целом большинство (до 90—95%) мутаций BRAF относится к I классу (V600), а мутации II и III классов являются довольно редкими14—16.
Вывод
Мутантный белок BRAF — перспективная мишень для агностической противоопухолевой терапии:
Мутации в гене BRAF встречаются в опухолях различных локализаций, в некоторых случаях с большой частотой (до 70%)6.
Разработаны ингибиторы BRAF, которые применяют в клинической практике уже более 10 лет. Эти препараты имеют данные об эффективности при определенных нозологиях, а также благоприятный профиль безопасности4, 5.
Для ряда солидных опухолей терапевтический арсенал весьма ограничен, поэтому выявление BRAF-мутации позволяет использовать ингибиторы BRAF как дополнительный вариант лечения1, 2, 6.
