В последние годы в онкологии активно развивается агностический подход к лечению. Он предполагает переход от терапии, основанной на локализации опухоли, к терапии, нацеленной на определенные молекулярные мишени, появление которых связано с генетическими изменениями в опухоли. Это означает, что пациенты с опухолями разной локализации, но с одной и той же молекулярной мишенью могут получать одинаковую терапию1, 2.
Эволюция подходов
к противоопухолевой терапии
Генетические изменения представляют собой различные виды модификаций в структуре ДНК.
Выделяют два основных типа таких модификаций:
Как правило, результатом мутации может быть:
Такие белки могут быть мишенью для агностической терапии1, 2.
В отдельную группу можно выделить генетические изменения, которые приводят к синтезу дефектных белков в системах, отвечающих за борьбу со спонтанными мутациями. Очевидно, что результатом нарушения работы данной системы является повышенная частота мутаций в целом.
Примеры таких генетических изменений:
В этом случае мы не можем говорить о конкретной мутации или конкретном мутантном белке. Однако и здесь возможно применение агностической терапии, только направлена она будет не на конкретный белок, закодированный в мутантном гене, а на молекулярные мишени, которые могут активировать борьбу с подобной опухолью.
Например, опухоль с dMMR или MSI-H характеризуется образованием специфических неоантигенов, которые делают ее уязвимой для действия иммунной системы, поэтому для борьбы с такой опухолью можно использовать ингибиторы контрольных точек иммунитета, активирующие противоопухолевый иммунный ответ5.
Безусловно, несмотря на перспективность агностического подхода, требуются масштабные исследования в данной области. По мнению некоторых специалистов, за возникновение большинства видов злокачественных новообразований, вероятно, отвечает одна или несколько молекулярных аберраций. И хотя к настоящему времени описаны и изучены различные генетические изменения в опухолях, многие генетические изменения еще предстоит обнаружить, а большинство из описанных нуждаются в дальнейшем изучении2—4.
Мишени в агностической терапии
Какие потенциальные мишени могут быть использованы для агностической терапии? Они должны встречаться в опухолях различной локализации и гистологической природы, и хотя бы на нескольких локализациях должна быть показана чувствительность опухолей к препаратам, нацеленным на соответствующую молекулярную мишень.
Таблица 1. Агностические мишени, для которых FDA одобрила терапевтические опции (2017—2024 гг.)2—3
Особенности клинических исследований и регистрации агностических лекарственных препаратов
У агностического подхода в онкологии есть еще один важный плюс, касающийся лечения редких форм опухолей.
Клинические исследования и регистрация лекарственных препаратов для редких видов рака всегда связаны со сложностями набора достаточного количества пациентов и получения статистически достоверных результатов1, 2.
Поэтому большинство исследований для агностической терапии проводят по так называемому «корзинному типу», при котором в исследование лекарственного препарата включают пациентов с одним и тем же генетическим изменением в опухолях разной локализации.
Это позволяет быстро набирать необходимую группу пациентов и переносить полученные результаты на пациентов с такой же генетической поломкой независимо от локализации опухоли1, 2.
В качестве примера можно привести включение сарком мягких тканей в корзинные исследования пембролизумаба при опухолях с MSI-Н.
Саркомы представляют собой гетерогенную группу (согласно ВОЗ: более 50 подтипов) редких злокачественных новообразований, которые составляют менее 1% случаев рака у взрослых пациентов. Варианты лечения пациентов с распространенными саркомами мягких тканей ограничены.
В качестве первой линии используется общая для всех сарком схема лечения на основе антрациклинов, которая демонстрирует невысокую эффективность: медиана выживаемости без прогрессирования (мВБП) составляет около 6 месяцев. При этом примерно в 5% случаев саркомы мягких тканей характеризуются MSI-Н.
Пембролизумаб был одобрен FDA для лечения опухолей с MSI-Н на основании результатов пяти исследований, которые включали пациентов с опухолями различных локализаций (колоректальный рак, рак эндометрия, желудка и другие). В эти исследования был включен только один пациент с саркомой мягких тканей.
На основании полученных результатов препарат был зарегистрирован для применения при опухолях с MSI-H или dMMR, в том числе и у пациентов с саркомами мягких тканей с MSI-Н7.
Ценность агностического подхода для практикующих врачей
Агностическая терапия — это шаг в сторону персонифицированной медицины.
На практике врач может столкнуться с ситуацией, когда у онкологического пациента с редкой нозологией исчерпаны возможности лечения, а традиционные схемы лечения без учета молекулярных особенностей опухоли (как стандартные схемы терапии сарком мягих тканей антрациклином в приведенном выше примере) не дают положительного результата.
В этом случае молекулярно-генетическое тестирование может выявить потенциальную молекулярную мишень (например, мутантный белок) для агностической терапии.
Генетические изменения, при которых может быть использована агностическая терапия, встречаются не так редко8, 9—13:
Агностический подход показывает достаточно высокую эффективность:
При применении, например, пембролизумаба как агностического препарата для лечения неколоректальных опухолей с dMMR/MSI-H14
При применении ларотректиниба у пациентов с распространенными солидными опухолями со слиянием генов NTRK15
Агностический подход расширяет возможности практикующего врача. В случае нестандартной или редкой нозологии при обнаружении молекулярной агностической мишени появляется возможность назначить соответствующую агностическую терапию.
Приведенные данные еще раз подчеркивают важность молекулярно-генетического тестирования опухолей.
Агностическая терапия в онкологии
Список сокращений
MSI-H — высокая микросателлитная нестабильность;
dMMR — дефицит репарации неспаренных оснований;
TMB-H — высокое мутационное бремя;
мВБП — медиана выживаемости без прогрессирования;
ЧОО — частота объективного ответа;
мОВ — медиана общей выживаемости.
