В клетках рака молочной железы (РМЖ) при наличии экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона (HR+) и отсутствии экспрессии рецептора 2-го типа эпидермального фактора роста человека (HER2-), т. е. люминальном молекулярном подтипе, приблизительно в 40% случаев наблюдают повышенную активность фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), которая связана с наличием мутации в гене PIK3CA, кодирующем PI3K1.

Исследование SOLAR-1 показало клиническую эффективность подавления PI3K с помощью препарата алпелисиб у пациенток с распространенным HR+, HER2- РМЖ при наличии первичной или вторичной гормональной резистентности2.

Эффективное направленное подавление молекулярных мишеней невозможно без развития нежелательных явлений (НЯ), связанных с основной ролью целевой молекулы в физиологических процессах здоровых клеток3. Самым частым НЯ, связанным с механизмом действия алпелисиба, стала гипергликемия: увеличение показателя глюкозы плазмы натощак (ГПН) ≥ 5,6 ммоль/л2,4.

Развитие гипергликемии любой степени наблюдали у 181 (63,7%) из 284 женщин из популяции всех рандомизированных пациенток (intent-to-treat, ITT), получавших алпелисиб2. При этом гипергликемия 3 степени развилась у 91 (32,7%) пациентки, а НЯ 4 степени — у 11 (3,9%) участниц исследования2.

Гипергликемия связана с механизмом действия алпелисиба - ингибированием белка PI3K, который активируется в раковых клетках в результате мутации гена PIK3CA и заставляет клетки делиться, обуславливая рост опухоли. В норме же этот белок регулирует другие процессы, в том числе поступление глюкозы из крови в клетки. После приема пищи уровень глюкозы в крови повышается, что стимулирует секрецию инсулина. Инсулин, связываясь со своим рецептором на поверхности клеток скелетных мышц и печени, активирует сигнальный каскад с участием PI3K, который в конечном счете приводит к экспонированию глюкозного транспортера на плазматической мембране и поступление глюкозы внутрь клеток3,6. При ингибировании PI3K было показано снижение темпов синтеза гликогена и гликолиза на 40%3.

Важно отметить, что гипергликемия на фоне приема препарата алпелисиб носит транзиторный характер и и не является сахарным диабетом2. Повышение уровня глюкозы в крови при терапии алпелисибом носит управляемый характер, появляется, как правило, в течение двух первых циклов лечения, а после завершения терапии самостоятельно разрешается в 96% случаев2. При своевременном выявлении и коррекции гипергликемия не оказывает существенного влияния на лечение, а отмена терапии алпелисибом в связи с появлением гипергликемии в исследовании SOLAR-1 происходила лишь у 6% участниц2.

Риск развития гипергликемии был выше у пациенток с исходным нарушением метаболизма глюкозы: 74% случаев гипергликемии в исследовании SOLAR-1 зарегистрировали у женщин с исходным преддиабетом/нарушением толерантности к глюкозе или СД 2 типа4 (рис. 1,2).

Норма

Уровень глюкозы менее 5,6 ммоль/л и/или гликированный гемоглобин (HbA1c) < 5,7%

Преддиабет

Уровень глюкозы от 5,6 до 7,0 ммоль/л и/или HbA1c от 5,7 до 6,5%

Сахарный диабет 2 типа

Уровень глюкозы более 7,0 ммоль/л и/или HbA1c ≥ 6,5%

Рисунок 1 — Исходный метаболический статус пациентов в исследовании SOLAR-1

Рисунок 2 — Уровень глюкозы на фоне терапии алпелисибом в зависимости от исходного уровня глюкозы

До начала лечения алпелисибом следует определить уровень ГПН и гликированного гемоглобина (HbA1c), а также при необходимости оптимизировать уровень глюкозы в сыворотке крови. Пациенту стоит разъяснить принципы здорового питания, которые важно соблюдать на фоне приема алпелисиба (табл. 1). Необходимо в динамике оценивать изменение массы тела.

Таблица 1 — Принципы здорового питания

Продукты без ограничений
  •  
    огурцы, помидоры;
  •  
    все виды капусты;
  •  
    кабачки, баклажаны;
  •  
    перец;
  •  
    все виды салата, зелень, щавель;
  •  
    лук, чеснок;
  •  
    морковь;
  •  
    редис, редька, репа;
  •  
    стручковая фасоль;
  •  
    грибы;
  •  
    чай, кофе без сахара, минеральная вода.
Продукты с ограниченным употреблением
  •  
    кисломолочные продукты с содержанием жира < 1,5%;
  •  
    нежирное мясо, птица без кожи;
  •  
    рыба;
  •  
    сыр с содержанием жира < 30%;
  •  
    сметана < 15%, творог < 5%;
  •  
    крупы;
  •  
    макароны, хлеб;
  •  
    картофель, кукуруза, бобовые (горох, фасоль, чечевица);
  •  
    фрукты;
  •  
    масло растительное (1 ст. л. в день).
Продукты, которые необходимо исключить
  •  
    мед, сахар, варенье, джемы, сладкие напитки;
  •  
    конфеты, шоколад, мороженое;
  •  
    пирожные, торты, печенье, сдобная выпечка;
  •  
    масло сливочное, сало;
  •  
    майонез, сметана, сливки;
  •  
    сыры > 30% жирности;
  •  
    жидкие молочные продукты > 1,5% жирности;
  •  
    жирное мясо, субпродукты, колбаса, сосиски, сардельки;
  •  
    паштеты, консервы в масле;
  •  
    орехи, семечки;
  •  
    алкогольные напитки;
  •  
    соки, морсы, компоты, смузи, детоксы, квас, пепси.

После начала терапии алпелисибом уровень глюкозы и/или ГПН следует контролировать по крайней мере один раз в неделю на протяжении первых 2 недель лечения, затем не реже одного раза в месяц, чаще при наличии показаний. Уровень HbA1c следует оценивать каждые 3 месяца и по клиническим показаниям.

При повышении уровня глюкозы в крови у пациентов могут появляться:

  •  
    жажда;
  •  
    сухость во рту;
  •  
    потеря веса в сочетании с повышением аппетита;
  •  
    более частое и обильное мочеиспускание.

При повышении ГПН и/или HbA1c относительно исходных показателей следует незамедлительно обратиться к онкологу и эндокринологу для принятия мер по коррекции гликемии. При развитии гипергликемии уровень глюкозы и/или ГПН следует контролировать не реже двух раз в неделю до момента достижения успешной коррекции показателя.

Мероприятия по коррекции гипергликемии и их объем зависят от степени выраженности НЯ (табл. 2)5.

Таблица 2 — Меры по коррекции гипергликемии на фоне терапии препаратом алпелисиб5

Степень 1, ГПН 5,6–8,9 ммоль/л
  •  
    Коррекция дозы алпелисиба не требуется, рекомендуется соблюдение диеты.
  •  
    Контролировать уровень глюкозы натощак по крайней мере 1 раз в неделю в течение первых 8 недель, затем 1 раз в 2 недели.
  •  
    Необходимо начать терапию пероральными сахароснижающими препаратами, например метформином, или сенсибилизаторами инсулина, например ингибиторами дипептидилпептидазы-4*.
Степень 2, ГПН 8,9–13,9 ммоль/л
  •  
    Коррекция дозы алпелисиба не требуется.
  •  
    Следует начать прием метформина или увеличить дозу*.
  •  
    Если уровень глюкозы в крови повышен на фоне приема метформина в максимально переносимой дозе или ГПН постоянно более 8,9 ммоль/л, следует добавить сенсибилизатор действия инсулина.
  •  
    Если уровень глюкозы крови натощак не восстановился до ≤ 1 степени в течение 21 дня от начала сахароснижающей терапии, следует снизить дозу алпелисиба на 1 шаг (уменьшить на 50 мг алпелисиба в сутки).
Степень 3, ГПН 13,9–27,8 ммоль/л
  •  
    Временно прекратить прием алпелисиба, убедиться, что анализ был сдан натощак, при необходимости пересдать через 24 ч. Консультация эндокринолога обязательна!
  •  
    Следует начать прием или увеличить дозу сахароснижающих препаратов и рассмотреть возможность присоединения препаратов другого класса (например, инсулина) в течение 1–2 дней до нормализации гликемии.
  •  
    Следует провести внутривенную регидратационную терапию и назначить соответствующее лечение (например, по поводу нарушения электролитного баланса/кетоацидоза/гиперосмолярности).
  •  
    При снижении ГПН до 8,9 ммоль/л в течение 3–5 дней на фоне применения гипогликемических препаратов следует возобновить терапию алпелисибом в дозе на один уровень ниже.
  •  
    Если в течение 3–5 дней применения гипогликемических препаратов ГПН не снижается до 8,9 ммоль/л, рекомендуется консультация эндокринолога.
  •  
    Если ГПН не снижается до 8,9 ммоль/л в течение 21 дня применения гипогликемических препаратов, лечение алпелисибом следует окончательно отменить.
Степень 4, ГПН > 27,8 ммоль/л или жизнеугрожающее состояние
  •  
    Временно прекратить прием алпелисиба, убедиться в корректности выполнения анализа ГПН, при необходимости выполнить повторно через 24 ч.
  •  
    Начать сахароснижающую терапию в соответствии с принципами, описанными для степени гипергликемии 3.
  •  
    Если ГПН снижается до ≤ 27,8 ммоль/л, следовать рекомендациям по снижению ГПН для степени гипергликемии 3. При подтверждении уровня ГПН ≥ 27,8 ммоль/л следует окончательно прекратить терапию алпелисибом.

Примечание. * Прием метформина должен начинаться только в дозе 500 мг 1 раз в сутки во время ужина. При удовлетворительной переносимости через несколько дней увеличить дозу до 500 мг 2 раза в сутки во время завтрака и ужина, в дальнейшем 500 мг с завтраком и 1000 мг с ужином, и в дальнейшем при необходимости доза может быть повышена до 1000 мг 2 раза/сутки. Постепенное введение и использование пролонгированных форм метформина поможет снизить желудочно-кишечную токсичность. У пациентов с диареей на фоне приема алпелисиба метформин следует назначать с осторожностью.

Таким образом, гипергликемия при терапии алпелисибом является НЯ особого интереса, которое связано с механизмом действия лекарственного препарата. Гипергликемия — предсказуемое и контролируемое НЯ, для которого разработаны эффективные принципы профилактики и коррекции. Соблюдение правил контроля гипергликемии и использование достаточных мер для восстановления нормального уровня глюкозы крови позволяют избежать преждевременной отмены алпелисиба и продлить терапию для улучшения клинических исходов.

 

Список источников:

  • Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439. doi:10.1016/S1470-2045(15)00613-0.
  • André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-1940. doi:10.1056/NEJMoa1813904.
  • Nunnery SE, Mayer IA. Management of toxicity to isoform α-specific PI3K inhibitors. Annals of Oncology. 2019;30:x21-x26. doi:10.1093/annonc/mdz440.
  • Rugo HS, André F, Yamashita T, et al. Time course and management of key adverse events during the randomized phase III SOLAR-1 study of PI3K inhibitor alpelisib plus fulvestrant in patients with HR-positive advanced breast cancer. Annals of Oncology. 2020;31(8):1001-1010. doi:10.1016/j.annonc.2020.05.001.
  • Регистрационное удостоверение № ЛП-006279 лекарственного препарата Пикрэй, дата регистрации 19.06.2020 г., Новартис Фарма АГ (Швейцария). Государственный реестр лекарственных средств. Published 2020. Accessed November 4, 2020. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1bf44fdb-cd89-4692-b05b-2342b899aae8&t=

 

Оцените материал: 
Нет оценок
Онкология
×

Ask Speakers

×

Medical Information Request