Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли

Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли (TNF-receptor-associated periodic syndrome — TRAPS), относится к группе моногенных аутовоспалительных заболеваний (мАВЗ)¹. Синдром впервые описан в 1982 г.¹

Распространенность

Предполагаемая частота заболевания составляет 1:100 000 среди жителей Северной Европы². Исходно TRAPS описан среди ирландцев и шотландцев¹. Но к настоящему времени известны случаи заболевания и в других этнических группах, включая афроамериканцев, пуэрториканцев, французов, бельгийцев, датчан, португальцев, итальянцев, арабов, евреев, немцев, русских, финнов³ и японцев⁴.

Этиология и патогенез

TRAPS наследуется по аутосомно-доминантному типу. В основе заболевания лежит мутация гена TNFRSF1A, расположенного на коротком плече 12-й пары хромосом и кодирующего рецептор I типа (молекулярная масса 55 кДа) для фактора некроза опухоли (ФНО) (рФНО55) (рис. 1).

Рисунок 1. Схематическое изображение гена TNFRS1, протеина рецептора 1 фактора некроза опухоли (ФНО) (TNFR1) и мутаций, связанных с периодическим синдромом, ассоциированным с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS)

На сегодняшний день известно не менее 60 патологических мутаций гена TNFRSF1A, ассоциированных с TRAPS, подавляющее большинство из них являются миссенс-мутациями. Наиболее частая и типичная мутация — R92Q, характеризующаяся максимальной пенетрантностью, другой частой мутацией является P46L, для которой характерна неполная пенетрантность^1,2. Для этих вариантов характерен более мягкий клинический фенотип болезни².

Патогенез TRAPS достаточно сложен и включает несколько механизмов, представленных на рис. 2².

Рисунок 2. Различные молекулярные механизмы, участвующие в патогенезе периодического синдрома, связанного с рецептором фактора некроза опухоли (ФНО) (TRAPS)

Примечание:

1. Нарушение распада мутировавшего рецептора на поверхности клетки, приводящее к ингибированию отрицательной регуляции сигнального пути ФНО.

2. Внутриклеточное удержание и независимая от лиганда активация мутантного рецептора ФНО1 (рФНО1).

3. Возбуждение эндоплазматического ретикулума (ЭР) из-за накопления мутантного рецептора, что приводит к активации фермента, нуждающегося в инозитоле, I типа (IRE1).

4. Повышенная активация ядерного фактора-kB (NFĸb), опосредованная рядом механизмов, включая сохранение рецептора (2), активацию toll-подобного рецептора (TLR) и опосредованное эндонуклеазой IRE1 разрушение миРНК155 и миРНК146a, как показано на фрагменте 5.

5. Опосредованное эндонуклеазой IRE1 разрушение миРНК155 и миРНК146.

6. Активные формы кислорода (mROS) способствуют усилению активации NLRP3 в присутствии интерлейкинов (IL)-1β и IL-18.

7. Повышенная продукция провоспалительных цитокинов.

Клиническая картина TRAPS развивается не у всех носителей мутантных генов (даже в семьях, в которых имеются повторные случаи TRAPS), и не у всех пациентов с клиническими проявлениями болезни и нарушенным шеддингом рФНО55 выявляется патологическая мутация⁵. Это может свидетельствовать о генетической гетерогенности синдрома и наличии факторов, модифицирующих развитие заболевания у носителей патологического гена⁵.

Клиническая картина

Средний возраст начала заболевания — 3 года, дебют может развиться в возрасте от 2 недель жизни до 53 лет^2,5. Продолжительность атаки обычно составляет 5–6 недель, описаны случаи атак в течение 2–3 дней с интервалом в 1 день⁵.

Клиническая картина TRAPS вариабельна и включает следующие симптомы⁵:

Лихорадка, мышечные боли, боли в животе, сыпь, часто располагающаяся в области болезненных групп мышц, конъюнктивит — наиболее типичные симптомы. У некоторых пациентов заболевание может протекать только с лихорадкой и/или слабыми мышечными болями⁵. Однако у 25% больных может развиваться АА-амилоидоз с дальнейшей почечной и печеночной недостаточностью⁶.

Диагностика

Поскольку АВЗ — это диагноз исключения, заболевание данной группы можно заподозрить только при исключении всех возможных состояний с аналогичной симптоматикой. К ним относятся¹:

•  
  инфекционные заболевания (бактериальные, вирусные, паразитарные);
•  
  неопластические;
•  
  воспалительные ревматические заболевания (системная красная волчанка, болезнь Стилла детей и взрослых, системные васкулиты и др.);
•  
  воспалительные заболевания кишечника;
•  
  иммунодефициты.

Классификационные критерии EUROFEVER помогут заподозрить заболевание и провести диагностику, подтвердив заболевание выявлением генетической мутации⁷. Поскольку диагностика мАВЗ достаточна сложна, генетическое подтверждение диагноза считается обязательным этапом¹.

Подробнее о программе генетической диагностики.

Для TRAPS характерно повышение острофазовых показателей — СОЭ, СРБ, гаптоглобина, фибриногена и ферритина. Их повышение можно определить даже вне приступа.

Нередко повышается концентрация иммуноглобулинов, в частности IgA и IgD. При этом IgD никогда не достигает уровней, характерных для гипер-IgD-синдрома, — 100 МЕ/мл. Для TRAPS также типично снижение ррФНО55 ниже 1 пг/мл².

Лечение

Ретроспективный анализ показал, что применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) способствует уменьшению симптомов TRAPS примерно у 75% пациентов, но не приводит к стойкому снижению активности воспаления⁸. Назначение кортикостероидов также приводило к улучшению состояния пациентов, однако этот эффект уменьшался с течением времени⁹.

Из-за необходимости длительного лечения для профилактики амилоидоза, пациентам с частыми обострениями и/или стойким субклиническим воспалением рекомендуется назначать ингибиторы ИЛ-1 или этанерцепт^8–10. В ретроспективных исследованиях показано преимущество блокаторов ИЛ-1 перед этанерцептом^8–10. В настоящее время Европейским медицинским агентством для применения при TRAPS одобрен единственный ингибитор ИЛ-1 — канакинумаб (на основании результатов описательных исследований)^8–10.

Эффективность этанерцепта изучена в двух небольших проспективных исследованиях — у большинства пациентов было продемонстрировано значительное уменьшение выраженности симптомов и показателей воспаления, но эти эффекты также были нестойкими^11–13. В более крупных ретроспективных исследованиях этанерцепта полной ремиссии удалось достичь менее чем у одной трети пациентов¹⁴.

Однако на текущий момент недостаточно данных, чтобы однозначно рекомендовать какой-то конкретный препарат в качестве первой линии терапии^11-15.

Доказательная база по переходу с одного препарата на другой при TRAPS ограничена одним исследованием, которое показало эффективность препарата анакинра после безуспешного лечения этанерцептом^8–10. На примерах других заболеваний (CAPS) было показано, что при лечении блокаторами ИЛ-1 может потребоваться корректировка дозы для достижения полного ответа¹⁶.

Данные о результатах применения адалимумаба и инфликсимаба противоречивы: есть сообщения об отсутствии эффекта и даже ухудшении симптомов TRAPS, поэтому эти препараты в настоящее время не рекомендованы по этому показанию^8–10.

Список литературы:

• Салугина С.О., Федоров У.С., Агафонова Е.С. Моногенные аутовоспалительные заболевания детей и взрослых: что необходимо знать ревматологу. Научно-практическая ревматология. 2019;57(2):125-132. doi: 10.14412/1995-4484-2019-125-132
• Hashkes P.J. et al. (eds.), Textbook of Autoinflammation, doi.org/10.1007/978-3-319-98605-0_18
• Galeazzi M., Gasbarrini G., Ghirandello A. et al. Autoinflamatory syndromes. Clin Exp Rheumatol 2006;24(Suppl. 40):79–85.
• Kusuhara K., Nomura A., Nakao F., Hara T. Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome with a novel mutation in the TNFRSF1A gene in a Japanese family. Eur J Pediatr. 2004;163:30–2.
• Кузьмина Н.Н., Салугина С.О., Федоров Е.С. Аутовоспалительные заболевания и синдромы у детей: Учеб.-метод. Пособие. – М: ИМА-ПРЕСС, 2012. – 104 с.
• Drenth G., van der Meer J.W.M. Hereditary Periodic fever. N Engl J. Med 2001;345(24):1748–57.
• Federici S., Sormani M., Ozen S. et al. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis. 2015;74:799-805. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206580
• ter Haar NM, Lachmann H, Ozen S, et al. Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis 2013;72(5):678–85.
• McDermott EM, Smillie DM, Powell RJ, et al. Clinical spectrum of familial Hibernian fever: a 14-year follow-up study of the index case and extended family. Mayo Clin Proc 1997;72:806–17.
• ter Haar NM, et al. Ann Rheum Dis 2015;0:1–9. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207546
• Bulua AC, Mogul DB, Aksentijevich I, et al. Efficacy of etanercept in the tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: a prospective, open-label, dose-escalation study. Arthritis Rheum 2012;64:908–13.
• Drewe E, McDermott EM, Powell PT, et al. Prospective study of anti-tumour necrosis factor receptor superfamily 1B fusion protein, and case study of anti-tumour necrosis factor receptor superfamily 1A fusion protein, in tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome (TRAPS): Clinical and laboratory findings in a series of seven patients. Rheumatology 2003;42:235–9.
• Drewe E, Powell RJ, Mcdermott EM. Comment on: Failure of anti-TNF therapy in TNF Receptor 1-Associated Periodic Syndrome (TRAPS). Rheumatology 2007;46:1865–6.
• Lane T, Loeffler JM, Rowczenio DM, et al. AA amyloidosis complicating the hereditary periodic fever syndromes. Arthritis Rheum 2013;65:1116–21.
• Quillinan N, Mannion G, Mohammad A, et al. Failure of sustained response to etanercept and refractoriness to anakinra in patients with T50M TNF-receptor-associated periodic syndrome. Ann Rheum Dis 2011;70:1692–3.
• Kuemmerle-Deschner JB, Wittkowski H, Tyrrell PN, et al. Treatment of Muckle-Wells syndrome: Analysis of two IL-1-blocking regimens. Arthritis Res Ther 2013;15:R64.

332945/GenMed/DIG/11.21/1