Основные исследования канакинумаба при болезни Стилла

Введение

Болезнь Стилла взрослых (БСВ) и системный ювенильный идиопатический артрит (cЮИА) с точки зрения патофизиологии представляют собой единый континуум одной и той же болезни — болезни Стилла. История их изучения относительно невелика — сЮИА впервые был описан в 1897 году¹ ученым Фредериком Стиллом, вариант с дебютом у взрослых — Эриком Байуотерсом в начале 1970-х годов². В связи с редкостью БСВ и сЮИА (например, для БСВ установленный показатель заболеваемости составляет от 0,73 до 6,77 на 100 000 человек во всем мире³) число клинических исследований, посвященных их изучению, весьма ограничено. Описания представляют собой по большей части констатацию отдельных клинических случаев или их серий, но наряду с этим представлен ряд клинических рандомизированных многоцентровых исследований.

БСВ и сЮИА являются заболеваниями с доказанной гиперпродукцией интерлейкина-1β (ИЛ-1β)⁴. Канакинумаб⁵ представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG1/каппа изотипа к ИЛ-1β. Канакинумаб с высоким аффинитетом связывается с человеческим ИЛ-1β, нейтрализуя, таким образом, его биологическое действие, блокируя взаимодействие ИЛ-1β с его рецепторами, ИЛ-1β-индуцированную активацию генов и продукцию медиаторов воспаления, таких как ИЛ-6 и циклооксигеназа-2⁵.

Исследования ß-SPECIFIC-1 и ß-SPECIFIC-2

Важным этапом изучения канакинумаба при сЮИА можно считать серию из 2 рандомизированных исследований ß-SPECIFIC-1 и ß-SPECIFIC-2, результаты которых были опубликованы в 2012 году⁶. В первом исследовании 177 пациентов в возрасте от 2 до 19 лет с сЮИА и активными системными признаками (лихорадка; вовлечение ≥ 2 суставов; показатели С-реактивного белка > 30мг/л) и дозой глюкокортикоидов ≤ 1,0 мг на килограмм массы тела в сутки) были рандомизированы для однократного получения канакинумаба в дозе 4 мг/кг или плацебо. Первичной конечной точкой по критериям Американской коллегии ревмтологов (ACR) было улучшение на 30% или более по крайней мере по трем из шести основных критериев, ухудшение более чем на 30% не более чем по одному из критериев и купирование лихорадки на 15-й день лечения. На 15-й день ответ, соответствующий критерию ACR 30, наблюдался у 84% пациентов в группе канакинумаба (36 из 43), по сравнению с 10% в группе плацебо (4 из 41), эта разница была достоверной (р < 0,001). Дальнейшее наблюдение показало, что однократная инъекция канакинумаба приводит к переходу заболевания в неактивную форму у 30% пациентов всего через 1 месяц⁶.

У вышеописанного исследования было продолжение. После 32 недель открытого лечения канакинумабом пациенты, которые показали ответ на препарат и которым доза глюкокортикоидов была снижена, были рандомизированы для продолжения лечения канакинумабом или плацебо. За первичную конечную точку было принято время обострения сЮИА.

Из 100 пациентов, прошедших рандомизацию, риск обострения сЮИА был ниже среди пациентов, продолжавших получать канакинумаб, чем среди тех, кто был переведен на прием плацебо (у 74% пациентов в группе канакинумаба не было обострений, против 25% в группе плацебо; отношение рисков 0,36; р = 0,003). Средняя доза глюкокортикоидов была снижена с 0,34 до 0,05 мг на килограмм массы тела в сутки, отменить глюкокортикоиды удалось у 42 из 128 пациентов (33%). Синдром активации макрофагов наблюдался у 7 пациентов; при применении канакинумаба инфекции были более частыми, чем при применении плацебо⁶.

На основании результатов исследований 3 фазы ß-SPECIFIC-1 и ß-SPECIFIC-2 был сделан вывод об эффективности канакинумаба при сЮИА с активными системными проявлениями⁶.

Затем 144 из 177 первоначально набранных в ß-SPECIFIC-1 пациентов включили в группу продолженного наблюдения, которое длилось 5 лет⁷. Пациенты получали канакинумаб 4 мг/кг подкожно каждые 4 недели (максимальная доза составляла 300 мг). Оценка эффективности терапии проводилась каждые 3 месяца, также оценивались безопасность и переносимость, а также определяли наличие антител к канакинумабу. Недостаточная эффективность констатировалась у пациентов с поздним ответом на терапию (81%) по сравнению с теми, у кого регистрировали ранний ответ (29%). Через 2 года частота ответов согласно критериям ACR 50/70/90 составила 62%, 61% и 54% соответственно. Ремиссии удалось достичь у 20% пациентов на 6-м месяце лечения, у 32% пациентов — через 2 года терапии. Низкий показатель активности заболевания был достигнут у 49% пациентов через 2 года. Результаты эффективной терапии сохранялись до 5 лет. 128 из 177 (72,3%) пациентов исходно получали глюкокортикоиды, и у 20 (15,6%) удалось отменить их, а у 28 (22%) снизить дозу до 0,150 мг/кг/сут. 7 пациентов прекратили прием канакинумаба по причине достижения клинической ремиссии. Новых данных по безопасности канакинумаба получено не было.

Таким образом, была подтверждена долгосрочная (до 5 лет) безопасность и эффективность терапии канакинумабом у пациентов с сЮИА, сохранение эффекта терапии как суставных, так и системных проявлений на протяжении длительного периода времени, особенно у пациентов с ранним ответом на терапию, а также впервые установлена связь между ранним ответом на терапию («early responders») и долгосрочной эффективностью терапии. Также было выявлено, что ранний ответ на терапию канакинумабом служит предиктором долгосрочной ремиссии / низкой активности заболевания⁷.

 

Исследование G2306

Исследование G2306 представляло собой открытое рандомизированное исследование IIIb/IV фазы по изучению эффективности терапии при снижении дозы канакинумаба⁸. Исследование должно было ответить на вопрос, возможна ли полная отмена препарата с сохранением статуса неактивного заболевания при достижении клинической ремиссии сЮИА на терапии канакинумабом. Исследование G2306 состояло из 2 частей. В первой части 182 пациента получали 4 мг/кг канакинумаба подкожно каждые 4 недели и прекращали прием глюкокортикоидов и/или метотрексата по мере необходимости. Пациенты, у которых была достигнута клиническая ремиссия (отсутствие активных проявлений заболевания в течение не менее чем 24 недель) на монотерапии канакинумабом, включались во вторую часть исследования. По результатам 33% пациентов (25 из 75) полностью отменили канакинумаб с сохранением статуса неактивного заболевания в течение 24 недель наблюдения.

Список литературы:

• G.F. Still. On a form of chronic joint disease in children. Med Chir Trans, 80 (1897), pp. 47-60.
• E.G. Bywaters. Still's disease in the adult. Ann Rheum Dis, 30 (2) (1971), pp. 121-133.
• Efthimiou P., Kontzias A., Hur P., Rodha K., Ramakrishna G.S., Nakasato P. Adult-onset Still's disease in focus: Clinical manifestations, diagnosis, treatment, and unmet needs in the era of targeted therapies. Semin Arthritis Rheum. 2021 Jun 13;51(4):858-874.
• Hashkes P.J. et al. (eds.), Textbook of Autoinflammation, https://doi.org/10.1007/978-3-319-98605-0_32
• Государственный реестр лекарственных средств. Канакинумаб (Иларис). Инструкция по медицинскому применению. Электронный ресурс https://clck.ru/REWdq Дата обращения 09.08.2021.
• Ruperto N., Brunner H.I., Quartier P. et al. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2012 Dec 20;367(25):2396-406.
• Ruperto N., Brunner H.I., Quartier P. et al. Canakinumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis and active systemic features: results from the 5-year long-term extension of the phase III pivotal trials. Ann Rheum Dis. 2018;77(12):1710-1719.
• Quartier P., Alexeeva E., Constantin T. et al. Tapering Canakinumab Monotherapy in Patients With Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis in Clinical Remission: Results From a Phase IIIb/IV Open-Label, Randomized Study. Arthritis Rheumatol. 2021;73(2):336-346.

332945/GenMed/DIG/11.21/1