Общая информация о миелофиброзе

Миелофиброз — это тяжелое заболевание костного мозга, которое сопровождается нарушением кроветворения с вытеснением элементов гемопоэза из костного мозга и фиброзом его стромы.

Миелопролиферация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга приводит к патологически увеличенному количеству одной или нескольких клеточных линий и сопровождается изменением показателей периферической крови. К миелофиброзу могут приводить как опухолевые, так и неопухолевые процессы. В группу миелопролиферативных заболеваний входят, согласно классификации ВОЗ (2016), семь клональных Ph-негативных гематологических болезней¹, среди которых наиболее часто встречаются первичный миелофиброз (ПФ), истинная полицитемия (ИП) и эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ).

Развитие миелофиброза

Чаще всего, но не всегда, в основе заболевания лежит молекулярная аномалия — драйверная мутация генов янус-киназы 2 (JAK2). Основная функция янус-киназ заключается в передаче цитокинового сигнала в ядро клетки, который запускает ее пролиферацию посредством JAK-STAT сигнального пути. При возникновении точечной мутации в нуклеотиде гена JAK2 происходит независимая активация фосфорилирования янус-тирозинкиназы даже при отсутствии стимуляции рецепторов, что приводит к пролиферации клеток миелоидного ростка. Миелопролиферативные заболевания могут запускать также мутации тромбопоэтинового рецептора MPL или кальретикулина (CALR). Мутации CALR и JAK2 являются, как правило, взаимоисключающими. Мутация в гене тромбопоэтинового рецептора (MPL) вызывает усиленную пролиферацию мегакариоцитов. Клональная пролиферация сопровождается образованием экстрамедуллярных очагов кроветворения, большей частью в селезенке, и развитием фиброза костного мозга. Кроме того, медиаторы воспаления и цитокины, вырабатываемые трансформированным клоном и клетками костномозгового микроокружения, вызывают неспецифическую воспалительную реакцию.

Наиболее тяжелый прогноз имеют пациенты с ПМ, которое представляет собой BCR-ABL-отрицательное миелопролиферативное новообразование с прогрессирующей пролиферацией, главным образом, гранулоцитарных и мегакариоцитарных клеток в костном мозге. По оценкам, заболеваемость ПМ составляет 1,5 на 100 000 человек в год². Трансформация в острый лейкоз происходит у 20% пациентов, и это, наряду с прогрессирующим заболеванием и инфекцией, является одной из основных причин смерти, связанной с ПМ³. ПМ ассоциируется с плохим прогнозом и заметным снижением ожидаемой продолжительности жизни, при этом медиана выживаемости колеблется от 3,5 до 6 лет⁴. Международная прогностическая система оценки (IPSS) в качестве предикторов худшей выживаемости при первичном выявлении ПМ использует пять показателей: возраст >65 лет, системные симптомы, гемоглобин <10 г/дл, лейкоциты >25 x 10⁹/л, циркулирующие бласты ≥1%. Помимо IPSS для прогностической оценки МФ используются и другие системы: динамическая (DIPSS), генетическая (GIPSS), с дополнением данных о мутации (MIPSS)⁵. Используя эти индексы, можно оценить прогностический риск развития заболевания и выявить пациентов с низким и промежуточным риском. Дополнение данных о мутации (клинико-модулярная прогностическая модель) обеспечивает лучшую стратификацию групп риска, по сравнению с IPSS⁶.

Клинические проявления

Типичные клинические признаки ПМ включают прогрессирующую анемию, симптоматическую спленомегалию как следствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомы опухолевой интоксикации и различные конституциональные симптомы (кахексию, пониженную температуру)⁷. Спленомегалия служит в качестве основной причины осложнений. Она вызывает раннее ощущение сытости, боль в животе и дискомфорт, одышку, кашель, иногда диарею. При отсутствии лечения спленомегалия приобретает прогрессирующий характер.

Степень увеличения селезенки служит важным прогностическим фактором, о чем свидетельствуют результаты рандомизированных исследований COMFORT-I и COMFORT-II⁸. Результаты исследований также показали значимое прогностическое значение и онкологических симптомов (утомляемости, бессонницы, головной боли и головокружения, болей в костях), которые в той же степени влияли на качество жизни, что и острый миелоидный лейкоз. Качество жизни оценивали на основании общего индекса симптомов при миелопролиферативном новообразовании (MPN-SAF TSS) и других опросников, в том числе Опросника качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ)-C30⁹.

Данные о долгосрочной выживаемости свидетельствуют о значительно более высоком риске смерти у пациентов с МФ, который превышает таковой в общей популяции на 40% через 5 лет после диагностирования заболевания и на 60% через 10 лет. При этом медиана выживаемости с момента установления диагноза составляет 5.7 года во всех группах риска IPSS¹⁰. Основные причины смерти при прогрессировании МФ включают¹⁰:

•  
  лейкоз
•  
  тромбоз
•  
  коморбидные инфекции
•  
  кровотечения
•  
  портальная гипертензия

Диагностика и лечение

Диагноз МФ основывается на морфологии костного мозга, наличии генетических мутаций и клинических проявлений заболевания. При этом следует разграничивать префиброзную (раннюю стадию ПМФ и ПФМ с явными клиническими проявлениями на основании трех основных критериев и хотя бы одного дополнительного)¹¹. Для диагностики ЭП необходимо наличие или всех четырех основных критериев, или первых трех основных критериев и одного дополнительного. Диагноз посттромбоцитемического миелофиброза ставят на основании задокументированного диагноза ЭТ и наличия фиброза костного мозга 2-3 степени¹¹.

Современные лекарственные средства для лечения МФ, такие как стимулирующие эритропоэз агенты, гидроксимочевина и иммуномодулирующие препараты, не улучшают выживаемость. Наиболее предпочтительным методом лечения пациентов с «очень высоким» и «высоким» риском служит трансплантация аллогенных стволовых клеток, однако она связана со значительной заболеваемостью и смертностью, связанной с лечением, и используется только в меньшинстве случаев. Кроме того, средний возраст начала МФ составляет 66 лет, и лишь немногие пациенты имеют право на получение этого вида лечения.

Во всех остальных случаях предусматривается в основном симптоматическая терапия. Она направлена на снижение размеров селезенки, улучшение показателей крови и качества жизни. Кроме того, проводится профилактика осложнений (экстрамедуллярного гемопоэза, кровотечения, тромбозов). Стратегическая цель лечения предусматривает улучшение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, а также предотвращение фиброза костного мозга. Лечение при этом определяется с учетом индивидуальной оценки риска и качества жизни с использованием прогностических шкал риска.

Стандартная схема предусматривает симптоматическое лечение, направленное на улучшение качества жизни, лучевую и циторедуктивную терапию. В качестве первой линии терапии используются также ингибиторы JAK2, препараты, индуцирующие эритропоэз, иммуномодуляторы и ингибиторы фактора некроза опухоли альфа. Однако со временем невосприимчивость к терапевтическим препаратам может привести к необходимости спленэктомии¹².

Литературные источники:

• Meier B, Burton JH. Myeloproliferative Disorders. Hematol Oncol Clin North Am. 2017;31(6):1029‐1044. doi:10.1016/j.hoc.2017.08.007
• Gilani JA, Ashfaq MA, Mansoor AE, Abdul Jabbar A, Siddiqui T, Khan M. Overview of the Mutational Landscape in Primary Myelofibrosis and Advances in Novel Therapeutics. Asian Pac J Cancer Prev. 2019;20(6):1691‐1699. Published 2019 Jun 1. doi:10.31557/APJCP.2019.20.6.1691
• Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2016;91(12):1262‐1271. doi:10.1002/ajh.24592
• Takenaka K, Shimoda K, Akashi K. Recent advances in the diagnosis and management of primary myelofibrosis. Korean J Intern Med. 2018;33(4):679‐690. doi:10.3904/kjim.2018.033Tefferi A. Myeloproliferative neoplasms: a decade of discoveries and treatment advances. Am J Hematol. 2016;91:50–58
• Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009;113(13):2895‐2901. doi:10.1182/blood-2008-07-170449
• Rumi E, Pietra D, Pascutto C, et al. Clinical effect of driver mutations of JAK2, CALR, or MPL in primary myelofibrosis. Blood. 2014;124(7):1062‐1069. doi:10.1182/blood-2014-05-578435
• Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2019 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2018;93(12):1551‐1560. doi:10.1002/ajh.25230
• Vannucchi AM, Kantarjian HM, Kiladjian JJ, et al. A pooled analysis of overall survival in COMFORT-I and COMFORT-II, 2 randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis. Haematologica. 2015;100(9):1139‐1145. doi:10.3324/haematol.2014.119545
• Emanuel RM, Dueck AC, Geyer HL, et al. Myeloproliferative neoplasm (MPN) symptom assessment form total symptom score: prospective international assessment of an abbreviated symptom burden scoring system among patients with MPNs [published correction appears in J Clin Oncol. 2012 Dec 20;30(36):4590. Ferarri, Maria L [corrected to Ferrari, Maria L]]. J Clin Oncol. 2012;30(33):4098‐4103. doi:10.1200/JCO.2012.42.3863
• Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009;113(13):2895‐2901. doi:10.1182/blood-2008-07-170449
• WHO Classification of Tumours, Revised 4th Edition, Volume 2. Edited by Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J. 2017
• Tefferi A, Guglielmelli P, Pardanani A, Vannucchi AM. Myelofibrosis Treatment Algorithm 2018. Blood Cancer J. 2018;8(8):72. Published 2018 Jul 31. doi:10.1038/s41408-018-0109-0