Миелофиброз – заболевание, которое угрожает жизни злокачественным новообразованием крови с неблагоприятным прогнозом и небольшим количеством вариантов терапии. Целью рандомизированных исследований COMFORT-I и COMFORT-II являлось сравнение применения ингибитора янускиназ (руксолитиниба) и традиционной терапии.
Дизайн исследования COMFORT-I
В исследование были включены следующие пациенты с первичным миелофиброзом, с миелофиброзом на фоне истинной полицитемии и с миелофиброзом на фоне эссенциальной тромбоцитемии:
-
IPSS — промежуточный-2 или высокий риск
-
Ожидаемая продолжительность жизни ≥6 месяцев
-
Общее состояние по шкале ECOG ≤3
-
Спленомегалия, определяемая при пальпации на расстоянии ≥5 см ниже края левой реберной дуги
-
Число тромбоцитов: >100×109/л
-
Уровень периферических бластов: <10%
-
Абсолютное число периферических клеток
-
CD34+ крови: >20 × 106/л
Были исключены пациенты по следующим параметрам:
-
ANC ≤1x109/L
-
PLT count <100x109/L
-
Прямой билирубин ≥2xULN
-
АЛТ ≥2.5xULN
-
Креатинин >2.0mg/dL
-
С наличием злокачественных новообразований в течение 5 лет
-
Получавшие терапию JAK-ингибиторами ранее
Первичная конечная точка
Руксолитиниб обеспечивал уменьшение спленомегалии по сравнению с плацебо.
Вторичные конечные точки
Применение руксолитиниба показало также успешное уменьшение спленомегалии с течением времени.
Результаты исследования COMFORT-I показали, что снижение выраженности симптомов, связанных и не связанных со спленомегалией, выше в группе руксолитиниба.
Также руксолитиниб был ассоциирован со значимо большей выживаемостью по сравнению с плацебо. Отношение риска - 0,50 (95%-й ДИ: 0,25–0,98), P = 0,04 по данным логарифмического рангового теста.
Дизайн исследования COMFORT-II
В исследовании COMFORT-II сравнивался эффект стандартных методов лечения и руксолитиниба, как наиболее эффективного препарата, оказывающего влияние на уровень противовоспалительных цитокинов. Использование руксолитиниба показало более выраженное снижение спленомегалии.
Снижение объема селезенки при использовании руксолитиниба отмечалось во всех подгруппах пациентов, включая подгруппы по критерию пола, подтипа МФ, индекса IPSS, а также статуса мутации JAK2 V617F.
Применение руксолитиниба показало также успешное уменьшение спленомегалии с течением времени.
Долговременные эффекты руксолитиниба по результатам исследования COMFORT-II
| 3 года | |
| 73% | пациентов в группе руксолитиниба и 62% в группе BAT вступили в расширенную фазу для получения руксолитиниба |
| 45% | из этих пациентов, изначально рандомизированных в группу руксолитиниба, продолжили лечение (медиана последующего наблюдения: 151 неделя) |
| 97% | пациентов — снижение объема селезенки в любой момент времени, а 51% достигли определенного протоколом ответа |
| 73% | вероятность сохранения ответа составили 73% на 48-й неделе и 50% на 144 неделе |
| 27% | медиана изменения нагрузки аллеля JAK2 составила 27% через 48 недель и 28% через 72 недели в группе руксолитиниба, тогда как в группе BAT медиана изменения не определялась |
| ↓52% | у пациентов, рандомизированных в группу руксолитиниба, отмечалась более продолжительная общая выживаемость по сравнению с группой BAT (ОР = 0,48; 95%-й ДИ: 0,28-0,85; р = 0,009) |
| 5 лет | |
| 26,7% | пациентов, рандомизированных в группу руксолитиниба, а также 24,4% пациентов со сменой группы лечения продолжали использовать руксолитиниб на протяжении 5 лет |
| 88% | примерно через 5 лет у 88% пациентов, которые продолжали лечение, отмечалось улучшение по показателю объема селезенки от исходного уровня, а 67% пациентов достигли снижения объема селезенки ≥35% |
| 48% | вероятность сохранения ответа через 5 лет составила 48% |
| ↓>1/2 | у большинства пациентов отмечалось снижение нагрузки аллеля на протяжении курса лечения руксолитинибом |
| 16% | у 15,8% пациентов отмечалось улучшение по показателю фиброза, а у 32,2% — стабильный фиброз костного мозга |
| ↓33% | в группе руксолитиниба отмечалось преимущество со стороны выживаемости по сравнению с группой BAT (ITT — OP: 0,67; 95%-й ДИ: 0,44-1,02; RPSFT — OP: 0,44; 95%-й ДИ: 0,18-1,04) |
Общая выживаемость при пятилетнем последующем наблюдении
ОР — отношение риска; ITT — совокупность всех рандомизированных пациентов в зависимости от назначенного вмешательства; RPSFT — ранг-сохраняющие структурные анализы времени до неэффективности лечения.
Снижение объема селезенки коррелировало с улучшением выживаемости
Отмена лечения, связанная с нежелательными явлениями
Новые методы терапии миелофиброза демонстрируют высокую эффективность, поэтому возникает необходимость проведения молекулярных скринингов на ранних стадиях заболевания для отбора пациентов, которые нуждаются в специфическом лечении.
Литературные источники:
- Verstovsek S et al. N Engl J Med. 2012;366:799–807
- Harrison C, et al. N Engl J Med. 2012;366:787–798
- Cervantes F, et al. Blood. 2013;122:4047–4053
- Harrison CN, et al. ASH 2015; abstract 59
- Vertovsek S et al. J Hematol Oncol, 2017;10:156
- Vannucchi AM, et al. Haematologica. 2015;100:1139–1145
- Verstovsek S, et al. Haematologica. 2015;100:479–488