Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (КАПС) представлены группой врожденных аутоиммунных заболеваний, обусловленных мутациями гена NLRP3. Впервые КАПС (в частности, семейный холодовой аутовоспалительный синдром) были описаны в 1940 г. Kile и соавт.1 Генетическая основа КАПС установлена в 2001 г.2
Распространенность
Частота встречаемости КАПС варьируется от 1:300 000 до 1:1 000 000. Большинство описанных случаев относятся к Европе (Франция) и Северной Америке. Но спорадические случаи встречаются на всех континентах3.
Этиология и патогенез
В основе развития КАПС лежат мутации гена NLRP3 (синонимы — CIAS1, NALP3 и PYPAF1), расположенного на длинном плече 1-й пары хромосом, который кодирует белок криопирин — один из ключевых факторов развития воспалительных реакций4. Мутации приводят к потенцированию активности криопирина и, соответственно, стимуляции аутовоспаления.
Криопирин является белком из семейства NOD-подобных рецепторов и одним из сигнальных белков для активации инфламмасомы — олигопротеинового цитозольного комплекса, основная функция которого состоит в переводе неактивного интерлейкина ИЛ-1β в активную форму с помощью каспазы-1 (рис. 1)5. ИЛ-1β является эндогенным пирогеном, стимулятором синтеза белков острой фазы воспаления, активатором пролиферации иммунокомпетентных клеточных клонов и апоптоза5.
Рисунок 1. Активация ИЛ-1β с участием инфламмасомы (адаптировано из Shao et al., 2015)9
Другими известными активаторами инфламмасомы являются протеины вирусов и бактерий7. При воспроизведении КАПС в экспериментах у животных моделей с соответствующей мутацией также повышался уровень других провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли, ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-188. Но в клинической практике эффективность у пациентов показали только препараты, влияющие на ИЛ-1β, кроме того, показано, что при их применении снижался уровень других медиаторов воспаления, а также острофазовых показателей (С-реактивного белка, сывороточного амилоида А)3.
Клиническая картина
Выделяют три клинические формы КАПС3,10:
-
семейный холодовой аутовоспалительный синдром / семейную холодовую крапивницу (familial cold autoinflammatory syndrome/familial cold urticaria — FCAS/FCU);
-
синдром Макла–Уэллса (Muckle–Wells syndrome — MWS);
-
хронический младенческий нервно-кожно-артикулярный синдром / младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (chronic infantile onset neurologic cuatneous articular/neonatal onset multisystem inflammatory disease — CINCA/NOMID).
В настоящее время эти состояния выделены в 3 отдельные нозологии, но ввиду общей этиологии и патогенеза, а также схожести клинических проявлений идут дискуссии, что их следует считать формами одного заболевания с различной тяжестью течения3. Самым легким вариантом является FCAS, наиболее тяжелое течение характерно для NOMID3. Особенности течения нозологических форм КАПС представлены в табл. 1.
Таблица 1 — Особенности клинических форм КАПС3,10,11
| FCAS | MWS | NOMID |
| Особенности клинической картины и течения | ||
|
|
|
Общим для КАПС является мультисистемное поражение с вовлечением кожи, скелетно-мышечных структур, органов зрения и слуха, а также центральной нервной системы (ЦНС). Заболевания дебютируют, как правило, в младенчестве или раннем детском возрасте, за исключением MWS, который может манифестировать у взрослых, особенно в случаях генетического мозаицизма3.
Клиническая картина складывается из проявлений острого воспаления, с течением времени присоединяются симптомы хронического воспалительного поражения внутренних органов10,11. В отсутствие лечения возможны частые обострения продолжительностью от нескольких часов до нескольких дней. Триггерными факторами обострений выступают стрессы, инфекции, депривация сна, прием алкоголя, а в случае FCAS — воздействие холода3.
Спектр клинических проявлений различных форм КАПС представлен в табл. 2.
Таблица 2 — Клинические проявления различных форм КАПС3
| FCAS | MWS | NOMID | |
| Лихорадка (продолжительность) | 12–24 ч. | 2–3 дня | Непрерывная с периодическим усилением симптомов |
| Кожные проявления | Холодозависимая нейтрофильная уртикарная сыпь (крапивница) | Нейтрофильная уртикарная сыпь (крапивница) | Нейтрофильная уртикарная сыпь (крапивница) |
| Поражение глаз | Конъюнктивит |
|
|
| Поражение внутреннего уха | Не характерно |
|
|
| Проявления со стороны ЦНС | Головная боль |
|
|
| Поражение опорно-двигательного аппарата |
|
|
|
Диагностика3,10
Выявление пациентов с КАПС в основном является прерогативой педиатров и неонатологов, но не следует забывать и о возможном дебюте в более позднем возрасте. Подозрение на КАПС, как правило, возникает при выявлении у пациентов уртикарной сыпи в сочетании с лихорадкой.
Важное значение имеет тщательный сбор анамнеза заболевания, семейного анамнеза, физикальное и инструментальное обследование с проведением аудиограммы и МРТ головного мозга, назначение лабораторных исследований с целью выявления нейтрофильного лейкоцитоза и повышения уровня маркеров воспаления в крови.
Если все вышеперечисленное соответствует КАПС, то пациенту назначается генетическое тестирование на предмет выявления мутаций в гене NLRP3. В случае, если генетическое исследование невозможно или дало отрицательный результат, следует воспользоваться диагностическими критериями международного консенсуса экспертов, представленными в табл. 3.
Таблица 3 — Диагностические критерии КАПС12
| Обязательный критерий | Типичные симптомы КАПС | Условие постановки диагноза КАПС |
| Повышение уровня маркеров воспаления (С-реактивный белок / сывороточный амилоид А) | Уртикарная сыпь | Наличие обязательного + ≥ 2 из 6 типичных симптомов КАПС |
| Эпизоды обострения с лихорадкой провоцируются стрессом/холодом | ||
| Нейросенсорная тугоухость | ||
| Скелетно-мышечные проявления (артралгии/миалгии/артриты) | ||
| Хронический асептический менингит | ||
| Аномалии развития скелета (чрезмерный рост эпифизов, выступающие лобные бугры) |
Лечение
Изучение молекулярно-биологических основ развития заболевания позволило выбрать эффективные мишени для терапии. Пациенты с любым генетическим паттерном и разнообразием клинических проявлений хорошо отвечают на лечение генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) — блокаторами ИЛ-1.
Одним из ингибиторов ИЛ-1 является канакинумаб — моноклональное антитело к ИЛ-1β. Канакинумаб обладает высокой аффинностью к человеческому ИЛ-1β, нейтрализуя его биологическое действие, блокируя взаимодействие ИЛ-1β с его рецепторами, ИЛ-1β-индуцированную активацию генов и продукцию медиаторов воспаления. Препарат имеет длительный период полувыведения (26 дней), режим дозирования при криопирин-ассоциированых синдромах 1 раз в 8 недель в виде подкожных инъекций. Эффективность и безопасность канакинумаба у пациентов с КАПС убедительно продемонстрированы в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы длительностью 48 недель. После введения одной дозы канакинумаба у 97% пациентов был получен полный ответ на терапию. Устойчивая ремиссия на протяжении 24 недель сохранялась у 100% пациентов и у 90% пациентов до 48 недель на фоне продолжения лечения канакинумабом13.
Прогноз
Прогноз зависит от тяжести заболевания и сроков начала лечения блокаторами ИЛ-1. Грозным осложнением КАПС является амилоидоз с поражением почек, который при CINCA/NOMID развивается достаточно рано. Успешное лечение ингибиторами ИЛ-1 с ранним началом терапии позволяет в большинстве случаев полностью контролировать течение КАПС и их симптоматику, предупреждать поражение внутренних органов и значимо повышать качество жизни пациентов14.
Список литературы:
- Kile R.M., Rusk H.A. A case of cold urticaria with an unusual family history. JAMA. 1940;114:1067–8.
- Hoffman H.M., Mueller J.L., Broide D.H., Wanderer A.A., Kolodner R.D. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat Genet. 2001;29:301–5.
- Hashkes, Philip J., Laxer, Ronald M., Simon, Anna. Textbook of autoinflammation. Springer, 2019. ISBN 978-3-319-98605-0.
- Prieure A.-M. Molecular basis of the spectral expression of CIAS1 mutations assotiated with phagocytic cell-mediated autoinflammatory disorders CINCA/NOMID, MWS and FCU. Blood 2004;103:2809–15.
- Simon A., van der Meer J.W.М. Pathogenesis of familial periodic fever syndromes or hereditary inflammatory yndromes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292:86–98.
- Tassi S. et al. (2009) Pathogen-induced interleukin-1beta processing and secretion is regulated by a biphasic redox response. J Immunol 183(2):1456–1462.
- Kim S., Bauernfeind F., Ablasser A. et al. Listeria monocytogenes is seдругихnsed by the NLRP3 and AIM2 inflammasome. Eur. J. Immunol. 2010; 40: 1545–51.
- McGeough M.D., Wree A., Inzaugarat M.E. et al. TNF regulates transcription of NLRP3 inflammasome components and inflammatory molecules in cryopyrinopathies. J Clin Invest. 2017;127:4488–97.
- Shao, Bo-Zong & Xu, Zhe-Qi & Han, Bin-Ze & Su, Ding-Feng & Liu, Chong. (2015). NLRP3 inflammasome and its inhibitors: A review. Frontiers in Pharmacology. 6. 10.3389/fphar.2015.00262.
- Кузьмина Н.Н., Салугина С.О., Федоров Е.С. Аутовоспалительные заболевания и синдромы у детей: Учеб.-метод. пособие. — М.: ИМА-ПРЕСС, 2012.
- M. Gattorno. Cryopyrin associated periodic syndrome. Current Pediatrics. 2013; 12 (1): 57–62.
- Kuemmerle-Deschner J.B., Ozen S., Tyrrell P.N. et al. Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Ann Rheum Dis. 2017;76:942–7.
- Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Eng J Med 2009;360(23): 2416-25.
- Goldbach-Mansky R. Blocking interleukin-1 in rheumatic diseases. Ann N Y Acad Sci. 2009;1182:111–23.