Эффективность алпелисиба при разной мутационной нагрузке опухоли у пациентов с HR+ HER2- рРМЖ в исследовании SOLAR-1

Приблизительно у 40% пациентов с гормонозависимым HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы (HR+ HER2- рРМЖ) появляются мутации в гене PIK3CA, который кодирует α-субъединицу киназы PI3K и является одним из наиболее часто мутирующих генов при РМЖ^1–5. Наличие мутаций в этом гене ассоциировано с резистентностью к эндокринной терапии (ЭТ) и неблагоприятным прогнозом при метастатической форме РМЖ^6–8.

Алпелисиб представляет собой пероральный α-специфический ингибитор киназы PI3K (дикого типа и мутантного варианта)^9,10, применяющийся в комбинации с фулвестрантом для лечения мужчин или женщин в постменопаузе с HR+ HER2- рРМЖ с мутацией PIK3CA¹¹.

В исследовании SOLAR-1 добавление алпелисиба к фулвестранту улучшило выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) по сравнению с терапией только фулвестрантом: медиана ВБП у пациентов, получавших алпелисиб + фулвестрант, составила 11,0 мес. по сравнению с 5,7 мес. у пациентов, получавших плацебо + фулвестрант (ОР 0,65; 95% ДИ: 0,50–0,85; 1-сторонний p < 0,001)¹².

На ASCO 2022 были представлены данные по эффективности алпелисиба у пациентов с различным уровнем мутационной нагрузки, а также у пациентов, имеющих мутации, которые ассоциируются с резистентностью к ингибиторам CDK4/6, из исследования SOLAR-1.

Для того чтобы оценить общую мутационную нагрузку опухоли (МНО) и эффективность алпелисиба в зависимости от МНО, в новом ретроспективном анализе провели изучение образцов опухолевых тканей из исследования SOLAR-1 методом NGS¹³.

Методы

SOLAR-1 — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы, в которое были включены пациенты с HR+ HER2- рРМЖ после прогрессирования на предшествующей терапии ингибиторами ароматазы (ИА)¹².

Ретроспективный анализ, представленный на ASCO-2022¹³, включал 398 (из 572) образцов тканей из исследования SOLAR-1. Образцы были протестированы методом NGS с использованием генной панели FoundationOne CDx 324-gene¹³.

Результаты

Пациентов разделили на квартили с низкой, высокой и средней мутационной нагрузкой и сравнили медиану ВБП в группах, получавших алпелисиб и плацебо.

Алпелисиб продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо вне зависимости от количества мутаций, но более выраженный эффект наблюдался у пациентов с низкой мутационной нагрузкой (менее 2,5 мутаций на 1 миллион пар оснований ДНК; табл. 1)¹.

Отдельно авторы изучили мутации 10 генов, которые ассоциируются с резистентностью к ингибиторам CDK4/6 (PTEN, AURKA, NF1, ATM, ATR, RB1, CDK4, CDKN2A/B/C). При наличии этих мутаций пациенты прогрессируют быстрее, но эффективность алпелисиба с фулвестрантом такая же, как у пациентов без данных мутаций (табл. 2): отношение рисков прогрессирования в обеих группах 0,5 (добавление алпелисиба к фулвестранту снижает риск прогрессирования в 2 раза).

Заключение

При метастатическом HR+ HER2- РМЖ мутациям подвергается множество генов помимо гена PIK3CA. Дополнительные мутации могут быть связаны с появлением резистентности к ЭТ, терапии ингибиторами CDK4/6 и ингибиторами PI3K, а также со снижением общей выживаемости. Согласно анализу данных исследования SOLAR-1, полученных методом NGS, мутационная нагрузка может варьировать от низкой (< 2,52 мут/Мб) до высокой (≥ 5,04 мут/Мб).

Алпелисиб продемонстрировал клиническую эффективность при всех уровнях мутационной нагрузки, но наибольшая эффективность была выявлена у пациентов с низкой нагрузкой. Кроме того, алпелисиб продемонстрировал эффективность у пациентов с мутациями в генах, связанных с резистентностью к терапии ингибиторами CDK4/6. Поэтому назначение алпелисиба в ранних линиях лечения, до накопления дополнительных мутаций, может быть целесообразным и привести к большей эффективности лечения.

Источники:

1. Cancer Genome Atlas Network. Nature. 2012;490(7418):61-70.
2. Di Leo A. et al. Lancet Oncol. 2018;19(1):87-100.
3. Mollon L. et al. AACR 2018 (poster 1207).
4. Moynahan M.E. et al. Br J Cancer. 2017;116(6):726-730.
5. Tolaney S. et al. AACR 2019 (abstract 4458).
6. Mosele F. et al. Ann Oncol. 2020;31(3):377-386.
7. Fu X. et al. Breast Cancer Res. 2014;16(5):430.
8. Sobhani M. et al. J Cell Biochem. 2018;119(6):4287-4292.
9. Rugo H.S. et al. Ann Oncol. 2020;31(8):1001-1010.
10. Fritsch C. et al. Cancer Res.2018;78(13 suppl): Abstract 3934 (poster).
11. Общая характеристика лекарственного препарата Пикрэй (алпелисиб) ЛП-№(000328)-(РГ-RU)-290721.
12. Andre F., Ciruelos E., Rubovszky M. et al. Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer. N Eng J Med. 2019;380(20): 1929-1940. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1813904
13. Juric D. et al. Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) in patients (pts) with hormone receptor—positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2—negative (HER2−) advanced breast cancer (ABC): Biomarker (BM) analyses by next-generation sequencing (NGS) from the SOLAR-1 study. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 1006).