Эффективность алпелисиба в зависимости от длительности предшествующего лечения ингибиторами CDK4/6

Исследование II фазы BYLieve продемонстрировало эффективность и безопасность комбинации алпелисиб + ЭТ у пациентов с гормонозависимым HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы (HR+ HER2- рРМЖ) и мутациями в гене PIK3CA*, которые прогрессировали на фоне терапии ингибитором CDK4/6 (иCDK4/6) в комбинации с ЭТ^1–3.

В когорте А исследования BYLieve пациенты получали алпелисиб** с фулвестрантом после прогрессирования на фоне терапии иCDK4/6 с летрозолом. Медиана продолжительности применения иCDK4/6 у пациентов из когорты А составила 12,5 мес., но каждый пятый пациент (21%) прогрессировал в течение первых 6 месяцев терапии⁴. Таких пациентов, не ответивших на иCDK4/6, как правило, сразу переводят на химиотерапию.

Было установлено, что пациенты с HR+ HER2- рРМЖ и мутациями в гене PIK3CA могут получить клиническую пользу от лечения алпелисибом при любой длительности предшествующей терапии иCDK4/6, в том числе в случае быстрого прогрессирования (≤ 6 мес.)⁴.

Примечательно, что в подгруппе пациентов с коротким ответом на иCDK4/6 (≤ 6 мес., n = 26) медиана ВБП на терапии алпелисибом в комбинации с фулвестрантом была даже выше, чем в подгруппе пациентов с длительным ответом (> 6 мес., n = 94): 12,0 мес. vs 6,2 мес. (ОР 0,51; 95% ДИ: 0,29–0,89)⁴.

Чтобы разобраться в причинах наблюдаемых отличий, авторы проанализировали общий мутационный статус пациентов из обеих подгрупп⁵.

Методы

Пациенты с HR+ HER2- рРМЖ и мутациями в гене PIK3CA из когорты А в исследовании BYLieve, получали иCDK4/6 + ИА в качестве лечения, непосредственно предшествующего терапии алпелисибом с фулвестрантом. На дату окончания сбора данных (14 июня 2021 г.) пациенты в когорте А находились под наблюдением в течение ≥ 18 месяцев. Пациенты были разделены на подгруппы в зависимости от продолжительности предыдущей терапии иCDK4/6  (≤ 6 мес. или > 6 мес.).

Мутации выявляли в образцах циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) с использованием метода NGS — секвенирования следующего поколения (панель PanCancer V2). ВБП оценивали методом Каплана–Мейера в зависимости от продолжительности предшествующей терапии иCDK4/6⁵.

Результаты

На основании наличия образцов цоДНК, данных о продолжительности предшествующего лечения иCDK4/6 и подтвержденных мутаций в гене PIK3CA из 127 пациентов, входивших в когорту А, в данный анализ было включено 98 пациентов (≤ 6 мес.: 24; > 6 мес.: 74), которые составили биомаркерную популяцию. В этой популяции медиана ВБП на терапии алпелисибом с фулвестрантом составила 8,2 мес. (95% ДИ: 5,6–9,5) (рис. 1)⁵.

Рисунок 1. ВБП в биомаркерной популяции когорты А в исследовании BYLieve¹³

В биомаркерную популяцию вошли 24 пациента с длительностью терапии иCDK4/6 ≤ 6 мес. и 74 пациента с длительностью терапии иCDK4/6 > 6 мес. На терапии алпелисибом с фулвестрантом в подгруппах пациентов с предшествующей терапией иCDK4/6 ≤ 6 мес. и > 6 мес. медиана ВБП составила 12,0 мес. (5,5-НД) и 6,2 мес. (5,4–8,5) соответственно (рис. 2)⁵.

Рисунок 2. ВБП в биомаркерной популяции когорты А в зависимости от длительности предшествующей терапии иCDK4/6 (≤ 6 мес. и > 6 мес.)¹³

Геномные профили OncoPrint показали, что пациенты в подгруппе с предшествующей терапией иCDK4/6 ≤ 6 мес. имели меньше мутаций по сравнению с пациентами в подгруппе, получавшей иCDK4/6 > 6 мес. (рис. 3)⁵. Эта закономерность прослеживалась в том числе в генах, связанных с резистентностью к ЭТ и/или иCDK4/6. Кроме того, в подгруппе ≤ 6 мес. реже наблюдалось событие, с которым может быть связано развитие быстрого прогрессирования, — амплификация хромосом 8/11.

Примечания.

* Мутации DNMT3A и TET2, скорее всего, возникают из-за клонального кроветворения и не обусловлены опухолью.

ВБП — выживаемость без прогрессирования, ПО — полный ответ, НПО/НПЗ — неполный ответ / нет прогрессирования заболевания, ПЗ — прогрессирование заболевания, ЧО — частичный ответ, СЗ — стабильное заболевание, ОНВ — однонуклеотидная вариация, н/и — неизвестно.

Рисунок 3. Карта мутаций в генах пациентов в биомаркерной популяции когорты А в зависимости от длительности предшествующей терапии иCDK4/6 (≤ 6 мес. и > 6 мес.)¹³

Заключение

Для метастатического HR+ HER2- РМЖ с мутациями в гене PIK3CA характерно наличие мутаций в разнообразных генах, а также частое появление дополнительных мутаций, вызывающих резистентность к ЭТ и/или иCDK4/6 у пациентов на поздних стадиях лечения.

В когорте А исследования BYLieve было показано, что у пациентов с длительностью предшествующей терапии иCDK4/6 ≤ 6 мес. выявленная мутационная нагрузка ниже, чем у пациентов с длительностью терапии иCDK4/6 > 6 мес. Данный факт ассоциирован с более высокой медианой ВБП у первой подгруппы пациентов при применении алпелисиба в сочетании с фулвестрантом.

Таким образом, назначение алпелисиба сразу после прогрессирования на терапии иCDK4/6 дает возможность эффективно контролировать заболевание.

Однако для того, чтобы выявить достоверную корреляцию между эффективностью алпелисиба, длительностью предшествующей терапии иCDK4/6 и исходной мутационной нагрузкой, необходим дополнительный анализ биомаркеров на большей выборке образцов тканей опухоли пациентов.

Примечания.

* Активирующие мутации в гене PIK3CA, который кодирует альфа-субъединицу фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3Kα), происходят примерно у 40% пациентов с HR+ HER2- рРМЖ и могут быть причиной резистентности к эндокринной терапии наряду со снижением общей выживаемости пациентов^6–9.

** Алпелисиб, пероральный селективный ингибитор и деструктор PI3Kα, в комбинации с фулвестрантом одобрен для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с HR+ HER2- распространенным и метастатическим РМЖ с мутациями в гене PIK3CA после прогрессирования заболевания на фоне ЭТ^10–13.

Источники:

1. Rugo H.S. et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol. 2021 Apr;22(4):489-498. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00034-6
2. Rugo H.S. et al. SABCS 2020. Poster PD2-07.
3. Rugo H.S. et al. SABCS 2021. Poster PD13-05.
4. Chia S. et al. Effect of Duration of Prior Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor (CDK4/6i) Therapy (≤6 mo or >6 mo) on Alpelisib Benefit in Patients With Hormone Receptor-Positive (HR+), Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative (HER2–), PIK3CA‑Mutated Advanced Breast Cancer (ABC) From BYLieve. Presented at SABCS 2021. Poster P1-18-08.
5. Juric D. et al. Alpelisib (ALP) + endocrine therapy (ET) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2–), PIK3CA-mutated (mut) advanced breast cancer (ABC): Baseline biomarker analysis and progression-free survival (PFS) by duration of prior cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i) therapy in the BYLieve study.. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 1038).
6. Cancer Genome Atlas Network. Nature. 2012;490(7418):61-70.
7. Goncalves M.D. et al. N Engl J Med. 2018;379(21):2052-2062.
8. Mosele F. et al. Ann Oncol. 2020;31(3):377-386.
9. Sobhani N. et al. J Cell Biochem. 2018;119(6):4287-4292.
10. Rugo H.S. et al. Ann Oncol. 2020;31(8):1001-1010.
11. Fritsch C. et al. Mol Cancer Ther. 2014;13(5):1117-1129.
12. Fritsch C. et al. Cancer Res. 2018;78(13 suppl):Abstract 3934^poster.
13. Общая характеристика лекарственного препарата Пикрэй (алпелисиб) ЛП-№(000328)-(РГ-RU)-290721.