Общая выживаемость при снижении дозы рибоциклиба: новые данные исследования MONALEESA-2

В исследованиях III фазы MONALEESA-2, -3 и -7 было доказано статистически значимое улучшение общей выживаемости (ОВ) пациентов с HR+ HER2- рРМЖ при применении рибоциклиба в комбинации с эндокринной терапией (ЭТ) по сравнению с моноЭТ^1–6.

Рекомендуемая начальная доза рибоциклиба составляет 600 мг/день (3 недели приема / 1 неделя перерыва). Однако при возникновении нежелательных явлений (НЯ) или по другим причинам может потребоваться модификация дозы рибоциклиба (уменьшение и/или прерывание в соответствии с протоколом). Анализ данных, полученных ранее в исследованиях MONALEESA-3 и -7, показал, что изменение дозы рибоциклиба не влияло на преимущество в ОВ, которое получали пациенты на комбинированной терапии рибоциклибом + ЭТ⁷.

На ежегодном конгрессе ASCO-2022 были представлены новые результаты исследования MONALEESA-2 по влиянию рибоциклиба на ОВ у пациентов с HR+ HER2- рРМЖ в зависимости от того, была ли снижена доза рибоциклиба или нет⁸.

Резюме

• 62,6% пациентов нуждались в снижении дозы рибоциклиба в исследовании MONALEESA-2⁸.
• Редукция дозы рибоциклиба не влияла на ОВ у пациентов с HR+ HER2- рРМЖ: медиана ОВ у пациентов, получивших одно или несколько снижений дозы рибоциклиба, составила 66,0 мес., была аналогична медиане ОВ 60,6 мес. у пациентов, получавших полную рекомендованную дозу⁸, и соответствовала медиане ОВ 63,9 мес., достигнутой в общей популяции пациентов в исследовании MONALEESA-2².
• Преимущество в ОВ, получаемое на терапии рибоциклибом, наблюдалось как у пациентов, нуждавшихся в снижении дозы, так и у тех, кому это не требовалось⁸.

В клиническом исследовании III фазы MONALEESA-2 (NCT01958021) изучали эффективность и безопасность рибоциклиба в сочетании с летрозолом у женщин в постменопаузе с HR+ HER2- рРМЖ, которые ранее не получали терапию по поводу распространенной формы заболевания (n = 668). Пациенты были рандомизированы (1:1) на группу с пероральным приемом рибоциклиба (600 мг/день; 3 недели приема / 1 неделя перерыва) совместно с летрозолом (2,5 мг/день непрерывно) и группу плацебо + летрозол.

Для оценки связи между снижением дозы рибоциклиба и ОВ во время наблюдения были установлены «пограничные точки», в которых пациентов делили на две группы: тех, кому доза была уменьшена (≥ 1 редукция дозы), и тех, кто получал полную рекомендованную дозу рибоциклиба (0 редукций дозы). Обе группы пациентов были под наблюдением, начиная с момента, установленного «пограничной точкой», и далее в течение исследования. Пациенты были отнесены в группу с редуцированной дозой, если это событие произошло до наступления «пограничной точки»; последующие изменения дозы не учитывались. Пациенты с продолжительностью терапии короче, чем момент наступления «пограничной точки», были исключены из анализа. Для определения точности результатов учитывали несколько «пограничных точек»⁸.

Для определения связи ОВ с интенсивностью дозы рибоциклиба был проведен анализ с использованием модели пропорциональных рисков Кокса с двумя изменяющимися во времени ковариатами: снижение дозы [да, нет] и ОИД2* [относительная интенсивность дозы 2; низкая, средняя, высокая]. Все пациенты исходно относились к группе с высокой ОИД2 (> 95,86%); далее в момент первого снижения дозы (или прерывания согласно протоколу) в зависимости от значения ОИД2 пациенты либо оставались в этой группе, либо переводились в группы со средней (64,27–95,86%) или низкой (< 64,27%) ОИД2, в которых затем оставались до смерти или цензурирования⁸.

* Относительная интенсивность дозы (ОИД):

• Показатель ОИД1 — это относительная интенсивность дозы рибоциклиба в период от начала терапии до ее первой модификации.
• Показатель ОИД2 — это относительная интенсивность дозы в период от первого снижения дозы (или прерывания приема) до даты последнего приема рибоциклиба.

Пример: На рисунке представлен пациент, у которого первая модификация дозы произошла через 40% времени от всей продолжительности лечения и общая ОИД равна 80%. Пропорция показывает, что это приводит к значению ОИД2 67%.

Характеристики пациентов и сведения о снижении дозы в исследовании MONALEESA-2

• На момент окончания сбора данных (10 июня 2021 г.) средняя продолжительность наблюдения от даты рандомизации до прекращения сбора данных составляла 79,7 месяца⁸.
• Снижение дозы рибоциклиба потребовалось 62,6% пациентов (209/334), что чаще всего было связано с развитием НЯ (58,1%)⁸.
• Медиана продолжительности приема рибоциклиба составила 19,1 мес. для пациентов с ≥ 1 редукций дозы и 10,8 мес. для пациентов, получавших полную рекомендованную дозу⁸.
• Среднее время до первого снижения дозы составило 3 месяца⁸.
• Прерывание приема рибоциклиба в соответствии с протоколом потребовалось 82,3% пациентов (275/334), что также было связано в основном с развитием НЯ (73,7%)⁸.

ОВ при снижении дозы рибоциклиба в исследовании MONALEESA-2

Анализ данных при нескольких разных «пограничных точках» продемонстрировал сходные ОВ у пациентов, потребовавших редукцию дозы (≥ 1), и пациентов, получавших полную рекомендованную дозу⁸:

• Пациенты из обеих групп имели одинаковые показатели выживаемости через 2 года после всех проанализированных «пограничных точек» (табл. 1).
• Отношения рисков (ОР) после «пограничных точек» продемонстрировали, что ОВ была одинаковой у пациентов из обеих групп независимо от того, когда произошло снижение дозы (табл. 1).

Таблица 1 — ОВ при редукции рибоциклиба: анализ данных при разных «пограничных точках»⁸

Примечание.

Рисунок 1. Общая выживаемость пациентов, получивших одно или несколько снижений дозы рибоциклиба, в сравнении с пациентами, получавшими полную дозу, в исследовании MONALEESA-2⁸

Примечание.

ОИД2 — относительная интенсивность дозы 2, ОВ — общая выживаемость; ОР — относительный риск; ДИ — доверительный интервал, НД — не достигнут.

Рисунок 2. Общая выживаемость пациентов в группах с низкой, средней и высокой ОИД2 в исследовании MONALEESA-2⁸

Преимущество в ОВ на терапии рибоциклибом, которое получали пациенты всех групп в представленном выше анализе⁸, соответствовало преимуществу в ОВ для общей популяции:

• В исследовании MONALEESA-2 медиана ОВ составила 63,9 мес. на терапии рибоциклибом в комбинации с летрозолом по сравнению с 51,4 мес. на терапии только летрозолом (ОР 0,76; 95% ДИ: 0,63–0,93; p = 0,008)².

Представленный анализ данных исследования MONALEESA-2 демонстрирует, что преимущество в ОВ на терапии комбинацией рибоциклиб + летрозол в 1-й линии лечения сохранялось у пациентов с HR+ HER2- рРМЖ в постменопаузе, которым требовалась модификация рекомендуемой начальной дозы рибоциклиба (600 мг/день; 3 недели приема / 1 неделя перерыва).

Снижение дозы рибоциклиба или ОИД2 не влияло на получаемое преимущество в ОВ, независимо от того, когда оно произошло или как долго лечился пациент. Результаты этого анализа согласуются с данными исследований ML-3 и ML-7⁷.