Гипер-IgD-синдром / синдром дефицита мевалонаткиназы. Общая информация

Гипер-IgD-синдром / синдром дефицита мевалонаткиназы (Hyper-Immunoglobulinemia D-syndrome / Mevalonate Kinasae Deficiency syndrome — HIDS/MKD) относят к группе моногенных аутовоспалительных заболеваний (мАВЗ)¹. Синдром впервые описан в 1984 г. J.W.M. van der Meer и соавт.²

Распространенность

Частота заболевания ориентировочно составляет 1:1 000 000, но точно не определена³. Известно, что заболевание распространено среди датчан, голландцев, французов¹.

Этиология и патогенез

HIDS наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Синдром обусловлен мутацией гена на длинном плече 12-й пары хромосом, который кодирует фермент мевалонаткиназу^1,3.

Мевалонаткиназа принимает участие в синтезе холестерина и родственных соединений (стероидов, желчных кислот, компонентов клеточных мембран, липидных компонентов соединений липопротеидной природы)⁵. Патогенетические механизмы развития воспаления при мАВЗ, в частности HIDS, представлены на рис. 1¹.

Рисунок 1. Патогенные механизмы развития воспаления при мАВЗ¹

Симптомы HIDS являются результатом недостаточного мевалонового фосфорилирования в биосинтезе стерола (рис. 2)³. Сам по себе избыток мевалоната не способствует воспалительной атаке, она возникает из-за недостатка изопреноидов. Снижение геранилгеранилпирофосфата запускает активацию каспазы-1 за счет передачи сигналов Rac1. Каспаза-1, в свою очередь, активирует про-интерлейкин-1β (про-ИЛ-1β), а затем ИЛ-1β, который способствует развитию цитокинового шторма. В этих процессах участвуют NLRP3-инфламмасомы — компонент врожденного иммунитета. Инфламмасомы активируют молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждениями (damage associated molecular patterns — DAMP), патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (pathogen-associated molecular patterns — PAMP), например липополисахариды или сигналы поврежденных клеток. Это может объяснить, почему в некоторых случаях инфекция, вакцина или стресс служат триггерами в развитии синдрома дефицита мевалонаткиназы³.

Рисунок 2. Схема действия ингибиторов (статины, бисфосфонаты) в метаболическом патогенезе HIDS³

Клиническая картина

Заболевание развивается в раннем возрасте, чаще в течение первых двух лет жизни. Дебют могут спровоцировать стрессовые факторы: инфекции, травмы, хирургические вмешательства, эмоциональные нагрузки, часто — вакцинация⁵.

Клиническая картина включает следующие признаки⁵:

•  
  начало, как правило, с первых лет жизни;
•  
  высокая рецидивирующая лихорадка с ознобом;
•  
  продолжительность лихорадочных эпизодов — от 2 до 7 (чаще 3–5) дней;
•  
  сыпь — пятнисто-папулезная, уртикарная, редко — петехиально-пурпурная;
•  
  шейная лимфоаденопатия с болезненными лимфатическими узлами;
•  
  боль в животе, рвота, диарея;
•  
  гепатоспленомегалия;
•  
  головная боль;
•  
  артралгии, артрит крупных суставов (недеструктивный);
•  
  оральные и генитальные язвы.

Подробные характеристики симптомов приведены ниже:

• 

  Лихорадка

  Обязательный симптом. Достигает фебрильных значений, часто сопровождается ознобами. Продолжительность эпизода не превышает 1 недели, обычно 3–5 дней. Интервалы между приступами от 2 до 8 недель⁶, по некоторым данным — от 3 до 6 недель⁷.

• 

  Общая интоксикация

  Выраженное ухудшение самочувствия во время атаки, слабость, разбитость.

• 

  Поражение кожи и слизистых оболочек

  Одно из основных проявлений (до 82%)⁷. Чаще пятнисто-папулезные, реже уртикарные высыпания, может иметь петехиальный характер. Возможна сыпь по типу анулярной эритемы⁷.

  У ряда пациентов развиваются оральные и генитальные афты. Слизистые оболочки поражаются значительно реже, чем кожа.

• 

  Лимфоаденопатия

  Одно из наиболее характерных проявлений. Чаще увеличиваются шейные лимфатические узлы. Увеличение обычно двустороннее, иногда достигает значительных размеров, меняя контуры шеи.

• 

  Поражение желудочно-кишечного тракта

  Весьма типичны боли в животе, нередко выраженного характера, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, диареей.

  Диарея встречается у 82% пациентов, стул может быть водянистым, изредка с примесью крови⁷, однако ее эпизоды непродолжительны.

• 

  Поражение нервной системы

  Наиболее типична головная боль во время атаки. Описаны редкие случаи более серьезных неврологических нарушений с задержкой психического развития различной степени тяжести, атаксией и эпилептиформными приступами⁸.

• 

  Офтальмологические проявления

  Встречаются редко. Конъюнктивит, нумулярный кератит, приводящий к значительной потере зрения. Клинически проявляется светобоязнью, болью и резью в глазах, покраснением глаз⁹.

  Описан случай одностороннего тендинита и тендомиозита передней прямой и латеральной прямой мышц глаза во время приступа¹⁰.

• 

  Поражение суставов

  Частое проявление. Артралгии, транзиторный неэрозивный артрит с поражением преимущественно коленных и голеностопных суставов.

• 

  Поражение почек

  Описаны случаи мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита, проявлявшегося макрогематурией, выраженной протеинурией и артериальной гипертензией^11,12.

Диагностика

В качестве диагностических тестов при HIDS используется (в соответствии с наименованием синдрома) определение IgD в сыворотке крови. Диагностическое значение имеет повышение уровня IgD до 100 МЕ/мл и более, выявленное двукратно^5,13.

Кроме того, при указанном синдроме у 80% пациентов отмечается повышение уровня IgA^5,13. Во время обострения заболевания регистрируют повышение концентрации острофазовых показателей (лейкоцитоз, повышение СРБ и SAA). Активность заболевания отражает также повышение концентрации неоптерина в моче¹.

Заподозрить диагноз могут помочь клинические диагностические/классификационные критерии EUROFEVER^1,14.

Подтверждает диагноз обнаружение мутаций гена мевалонаткиназы. Генетическое тестирование проводят в специализированных лабораториях, имеющих опыт диагностики мАВЗ.

Подробнее о программе генетической диагностики.

Лечение

Доказательная база по лечению HIDS складывается в основном из данных ретроспективных исследований. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) позволяет уменьшить симптомы во время обострений, но не купирует саму воспалительную атаку. Аналогичные данные получены и в отношении глюкокортикоидов. Колхицин и статины неэффективны — кроме того, статины провоцируют тяжелые атаки заболевания¹.

Применение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) позволило совершить прорыв в лечении мАВЗ.

К настоящему времени подтверждены клиническими исследованиями высокая эффективность и хорошая переносимость ингибитора ИЛ-1 — канакинумаба^1,15,16. В России препарат зарегистрирован для использования при основных мАВЗ — CAPS (с марта 2013 г.), TRAPS, HIDS и колхицин-резистентной FMF (с ноября 2016 г.)^1,15.

Канакинумаб — человеческое моноклональное антитело IgG1/каппа изотипа к ИЛ-1β¹⁵. Канакинумаб с высоким аффинитетом связывается с человеческим ИЛ-1β, нейтрализуя его биологическое действие, блокируя взаимодействие ИЛ-1β с его рецепторами, ИЛ-1β-индуцированную активацию генов и продукцию медиаторов воспаления, таких как ИЛ-6 и циклооксигеназа-2. Таким образом, канакинумаб подходит для коррекции заболеваний и состояний, характеризующихся гиперпродукцией ИЛ-1β на местном и системном уровне¹⁵.

В случае непереносимости/резистентности ко всем вышеуказанным методам лечения, при наличии высоких наследственных рисков, связанных с дефицитом мевалонаткиназы, рекомендуется рассмотреть аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток¹⁷.

Прогноз

Пациенты с HIDS имеют благоприятный прогноз. Амилоидоз регистрируют в менее 3% случаев. Заболевание может не проявлять себя в течение нескольких месяцев и даже лет. Артрит при этом заболевании не деструктивный и не приводит к инвалидизации⁵.

Список литературы:

• Салугина С.О., Федоров У.С., Агафонова Е.С. Моногенные аутовоспалительные заболевания детей и взрослых: что необходимо знать ревматологу. Научно-практическая ревматология. 2019;57(2):125-132. doi: 10.14412/1995-4484-2019-125-132.
• Van der Meer J.W.М., Vossen J.M., Radl J. et al. Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever: a new syndrome. Lancet 1984;1:1087–90.
• Козлова А.Л. и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2016, т. 15, №1, с. 46–53.
• Drenth G., van der Meer J.W.М. Hereditary periodic fever. N Engl J Med 2001;345(24):1748–57.
• Кузьмина Н.Н., Салугина С.О., Федоров Е.С. Аутовоспалительные заболевания и синдромы у детей: Учеб.-метод. Пособие. – М: ИМА-ПРЕСС, 2012. – 104 с.
• Fietta P. Autoinflammatory disease: the hereditary periodic fever syndromes. Acta Biol Ateneo Parmense 2004;75:92–9.
• Lierl M. Periodic fever syndromes: a diagnostic challendge for the allergist. Allergy 2007;62:1349–58.
• Haas D., Hoffman F. Mevalonate kinase deficiencies: from mevalonic aciduria to hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Orphanet J Rare Dis 2006;1:13.
• Kraus C.L., Culican S.M. Nummular keratopathy in patien with hyper IgD syndrome. Ped Rheumatol 2009;7:14.
• Arbrust S., Drenth J.P., Schroder C. et al. Tendonitis in variant hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome – a rare disease with a new symptom. Eur J Pediatr 2005;164:391–4.
• D’Osualdo A., Picco P., Caroli F. et al. MVK mutation and assotiated clinical featers in Italian patients affected with autoinflammatory disorders and recurrent fever. Eur J Hum Gen. 2005;13:314–20.
• Nevyjel M., Pontillo A., Calligaris L. et al. Diagnostics and therapeutic insights in a severe case of mevalonate kinase deficiency. Pediatrics 2007;119:523–7.
• Drenth J.P., Guisset L., Grateau G. et al. Mutation in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-IgD and periodic fever syndrome. Nat Genet. 1999;22:178–81.
• Federici S., Sormani M., Ozen S. et al. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis. 2015;74:799-805. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206580.
• ГРЛС. Инструкция по медицинскому применению препарата Иларис ЛП-005320 2019.
• CLUSTER ClinicalTrials.gov, URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02059291 (актуализация на 19.06.2021 г.).
• Ter Haar N.M., et al. Ann Rheum Dis 2015;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207546

332945/GenMed/DIG/11.21/1