Миелофиброз (МФ) — заболевание костного мозга, которое также известно как рак костного мозга или рак крови. Для него характерно нарушение кроветворения вследствие миелопролиферации гемопоэтических стволовых клеток костного мозга с увеличением клеточных линий. Процесс сопровождается изменением показателей периферической крови и замещением костного мозга фиброзной тканью.
Заболевание имеет хроническое течение, быстро прогрессирует и сопровождается низкой выживаемостью. Оценить прогноз заболевания помогают не только результаты инструментальных исследований, но и жалобы пациента. Для оценки самочувствия пациента и его реакции на лечение разработаны универсальные опросники. Их использование помогает врачу более глубоко понять степень развития заболевания и назначить адекватное лечение.
В данном обзоре представлены исследования, в которых использовались опросники (ECOG, DIPSS и др.) для оценки качества жизни и бремени симптомов у пациентов с МФ в общем и на фоне терапии руксолитинибом.
LANDMARK: эмоциональное состояние
Обследование LANDMARK было первым крупным обсервационным исследованием, которое позволило на основании опроса пациентов и врачей не только оценить общее состояние здоровья и качество жизни, но и выявить расхождения в представлениях по этим вопросам у респондентов.
Средний возраст пациентов с МФ, участвующих в опросе, составлял 65 лет. Однако около четверти пациентов (23%) были в возрасте 45–59 лет, а чуть менее одной пятой — в возрасте 75 лет и старше. Выборка пациентов была разделена между мужчинами (46%) и женщинами (54%). Всего в исследовании приняли участие 813 пациентов, в том числе 207 пациентов с МФ, 380 пациентов с истинной полицитемией (ИП) и 226 пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ).
Пациенты
Всего участвовало 813 пациентов: МФ — 207 ИП — 380 ЭТ — 226
Врачи
60.5% гематологи, онкологи, всего 457 врачей
Подавляющее большинство врачей, участвующих в опросе, идентифицировали себя как гематологи/онкологи (91%). Большинство из них получили медицинское образование до 2010 г. и имеют богатый опыт лечения пациентов с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями.
LANDMARK: МФ затрагивал социальную активность пациентов
В исследовании LANDMARK оценивались не только широкий круг симптомов болезней, но и качество жизни, сроки постановки диагноза, повседневная деятельность и продуктивность, отношение пациентов к лечению заболевания и общение между врачом и пациентом. По результатам опросов наиболее тяжелые симптомы, о которых упоминали пациенты, касались слабости, дискомфорта в животе, ночной потливости, трудности с засыпанием, зуда, быстрой насыщаемости, боли в костях, головокружения, чувства покалывания в конечностях. Значительное внимание в исследовании уделялось социальному состоянию пациентов, которое свидетельствовало о депрессии, беспокойстве, раздражительности, прекращении социальных контактов. Опросы также свидетельствовали о явном влиянии заболевания на повседневную деятельность пациентов и снижении социальной активности. Более половины работающих пациентов (59%) сообщили после постановки диагноза, что им пришлось сократить количество рабочих часов, а почти треть — уволились с работы или досрочно ушли на пенсию.
LANDMARK: резюме
Большинство пациентов сообщили, что столкнулись с некоторым влиянием заболевания на жизнь в прошлом месяце. В частности, они заметили изменение эмоционального состояния: пациенты чувствовали себя обеспокоенными и подавленными.
| Пациенты | |
| >1/2 | по меньшей мере у половины пациентов с МФ встречались усталость, дискомфорт в животе, ночная потливость и трудности со сном |
| 96% | опрошенных с МФ сообщили, что испытывали >1 симптома |
| 65% | опрошенных сообщили, что МФ вызвал у них хотя бы некоторые затруднения за прошедший месяц (физические, эмоциональные, финансовые) |
| 59% | более половины работающих после постановки диагноза пациентов сообщили, что им пришлось сократить количество часов на работе |
| 31% | уволились с работы и еще 30% досрочно ушли на пенсию |
Многоцентровое исследование PALANDRI
К числу основных симптомов, как показывают большинство исследований, относятся дискомфорт в животе и быстрая насыщаемость, которые свидетельствуют о значительном увеличении размеров селезенки. Пациентам, которым не показана аллотрансплантация стволовых клеток, назначают симптоматическую терапию, направленную на снижение размеров селезенки, улучшение показателей крови и качества жизни.
При этом руксолитиниб является рекомендованным медицинским препаратом, используемым в качестве первой линии терапии у пациентов с ПМ, ИТ и ЭТ с промежуточным/высоким риском заболевания, сопровождающегося симптоматической спленомегалией и/или симптомами, связанными с МФ1.
Ряд проспективных клинических исследований свидетельствовал, что у 60-80% пациентов было достигнуто уменьшение длины селезенки ≥25% во время лечения2,3. Однако корреляция между уменьшением селезенки и улучшением выживаемости все еще спорна. Исследование PALANDRI позволило сделать выводы о возможности прогнозировать ключевые параметры выживаемости на основании долгосрочного ответа селезенки на лечение руксолитинибом.
По результатам исследования прослеживается четкая корреляция между уменьшением размеров селезенки более чем на 25% и увеличением трехлетней безрецидивной выживаемости.
Дизайн
Исследование на основе базы данных 23 европейских гематологических центров. Пациенты, получавшие руксолитиниб в течение минимум 12 месяцев.
ПМФ — Первичный миелофиброз; Пост-ИП МФ — Постполицитемический миелофиброз; Пост-ЭТ МФ — Посттромбоцитемический миелофиброз.
Длительность наблюдения
Медиана наблюдения составила 25.8 месяца. Оценка устойчивости ответа на терапию, оценка предикторов ответа на терапию.
Palandri F. et al. Leuk Res. 2018;74:86-88
Исследование REALISE
Анемия является одним из диагностических критериев МФ, а также неблагоприятным прогностическим фактором и была отмечена как НЯ у 82,4% пациентов в клинических исследованиях, оценивающих безопасность и эффективность применения руксолитиниба4.
Первичная конечная точка
Число пациентов, достигших уменьшения спленомегалии ≥50% к 24 неделе
Cervantes F et al. 24th Congress of the EHA, 2019
REALISE: демографические характеристики, динамика дозировок
| Характеристика | Всего (N=51) |
| Медианный возраст, г | 67 (45-88) |
| Женский пол, n (%) | 21 (41,2) |
| ECOG, n (%) | |
| 0 | 19 (37,3) |
| 1 | 28 (54,9) |
| 2 | 4 (7,8) |
| Тип МФ, n (%) | |
| ПМФ | 34 (66,7) |
| Пост-ИТ МФ | 6 (11,8) |
| Пост-ЭТ МФ | 11 (21,6) |
| DIPSS, n (%) | |
| Низкий | 0 (0,0) |
| ПРОМ-1 | 9 (17,6) |
| ПРОМ-2 | 28 (54,9) |
| Высокий | 10 (19,6) |
| Неизвестно | 4 (7,8) |
ECOG — Оценка статуса больного по шкале ECOG; Тип МФ — Тип миелофиброза; DIPSS — Прогностическая шкала DIPSS.
Cervantes F et al. 24th Congress of the EHA, 2019
REALISE: исходные характеристики пациентов, нуждавшихся или не нуждавшихся в увеличении дозы
| Характеристика | Повышение дозы (N=15) | Без повышения дозы (Т=36) |
| Время с момента диагноза, медиана, мес. | 14,6 (0,3–222,0) | 14,9 (0,3–154,9) |
| Пальпируемая спленомегалия, медиана, см | 14 (5–35) | 9 (5–18) |
| Уровень Hb, г/дл | 9,0 (7,9–11,5) | 8,8 (6,6–10,3) |
| <80 г/дл, n (%) | 1 (6,7) | 8 (22,2) |
| ≥80 г/дл, n (%) | 14 (93,3) | 28 (77,8) |
| Количество тромбоцитов, x10^9/л | 193 (55–657) | 171 (56–762) |
| <100 | 1 (6,7) | 10 (27,8) |
| ≥100, <200 | 7 (46,7) | 13 (36,1) |
| <200 | 7 (46,7) | 13 (36,1) |
| DIPSS, n (%) | ||
| Низкий | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| ПРОМ-1 | 4 (26,7) | 5 (13,9) |
| ПРОМ-2 | 6 (40,0) | 22 (61,1) |
| Высокий | 3 (20,0) | 7 (19,4) |
| Неизвестно | 2 (13,3) | 2 (5,6) |
ECOG — Оценка статуса больного по шкале ECOG; Тип МФ — Тип миелофиброза; DIPSS — Прогностическая шкала DIPSS. Cervantes F et al. 24th Congress of the EHA, 2019
REALISE: развившаяся после начала лечения руксолитинибом анемия не исключает ответа со стороны селезенки и симптомов на терапию
| Нежелательное явление | Любой степени, n (%) | Третьей степени, n (%) |
| Анемия | 18 (35,3) | 14 (27,5) |
| Тромбоцитопения | 15 (29,4) | 8 (15,7) |
| Астения | 6 (11,8) | 0 (0,0) |
| Диарея | 6 (11,8) | 0 (0,0) |
| Повышение ГГТ | 6 (11,8) | 0 (0,0) |
| Повышение АЛТ | 5 (9,8) | 0 (0,0) |
| Повышение АСТ | 5 (9,8) | 0 (0,0) |
| Слабость | 5 (9,8) | 0 (0,0) |
| Инфекции мочевой системы | 5 (9,8) | 0 (0,0) |
Cervantes F et al. 24th Congress of the EHA, 2019
REALISE: резюме
| Пациенты | ||
| MF-7 TSS-↓5 | -38,6% | На 60 неделе медиана процентного изменения общего показателя симптомов MF-7 TSS по сравнению с исходным уровнем составила -38,6% с медианным абсолютным изменением в 5 баллов |
| TFS MFSAF 2.0 | -40,0% | Подобные изменения были отмечены в TFS MFSAF 2.0: медиана изменения -40,0%, абсолютное изменение в 6 баллов |
| MF-7 TSS ↓50% | >3/4 | В целом 75,0% (6/8), 84,6% (22/26) и 75,0% (6/8) в группах DIPSS с рисками ПРОМ-1, ПРОМ-2 и высоким соответственно сообщили о снижении выраженности симптомов ≥50% по MF-7 TSS в любой момент во время исследования |
| MFSAF | >3/4 | Аналогичные результаты для MFSAF: 75,0% (6/8), 84,6% (22/26), 50,0% (4/8) для тех же групп |
| PGIC | 77,8% | 77,8% (14/18) пациентов сообщили об улучшении на 60 неделе по Patient Global Impression of Change (PGIC) |
Cervantes F et al. 24th Congress of the EHA, 2019
Заключение
Как показывают клинические исследования, симптомы миелопролиферативных заболеваний (МПЗ) значительно снижают социальное функционирование пациентов, их физическую активность и глобальное качество жизни. Тем не менее данные о восприятии заболевания пациентом в сравнении с врачебной оценкой состояния пациента до настоящего времени были ограниченны.
Литературные источники:
- Palandri F, Palumbo GA, Bonifacio M, Breccia M, Latagliata R, Martino B, et al. Durability of spleen response affects the outcome of ruxolitinib-treated patients with myelofibrosis: results from a multicentre study on 284 patients. Leuk Res. 2018;74:86–8. httрs://dоi.org/10.1016/j.leukres.2018.10.001;
- Al-Ali HK, Griesshammer M, le Coutre P, et al. Safety and efficacy of ruxolitinib in an open-label, multicenter, single-arm phase 3b expanded-access study in patients with myelofibrosis: a snapshot of 1144 patients in the JUMP trial. Haematologica 2016;101:1065-1073;
- Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. Long-term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5-year update from the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 COMFORT-I trial. J Hematol Oncol 2017;10:55. matched historical controls. Blood 012;120:1202-1209;
- European Medicines Agency (EMA). Jakavi: EPAR – Product Information. Annex 1: Summary of product characteristics. httр://www.еmа.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002464/WC500133223.pdf.