В статье представлен обзор последних результатов клинических исследований алпелисиба и данных реальной клинической практики, а также рассмотрены аспекты применения препарата у пациентов с различным анамнезом.
Обозначены основные рекомендации по профилактике и коррекции нежелательных явлений. Кроме того, авторы делятся собственным опытом применения алпелисиба у больной с классическим течением мРМЖ с мутацией PIK3CA.
Авторы статьи — врачи-онкологи, сотрудники химиотерапевтического отделения № 1 НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина МЗ РФ: Лубенникова Е.В. Титова Т.А., Ганьшина И.П.
Составить представление о содержании статьи помогут некоторые цитаты:
Введение
«Мутации гена PIK3CA, встречающиеся в 30–40% случаев гормон-рецептор-положительного (ГР+) HER2- мРМЖ, являются фактором неблагоприятного прогноза, они сопряжены с повышенным риском рецидива и прогрессии болезни и ассоциируются со значимым снижением показателей выживаемости и эффективности лечения».
«Ингибиторы CDК4/6 являются «золотым стандартом» терапии HR+ HER2- мРМЖ с приоритетным использованием в I линии. Пациенты же с мутацией PIK3CA в опухоли требуют особого подхода в выборе терапии последующих линий».
Ингибирование PI3K
«Алпелисиб — первый зарегистрированный пероральный α-специфический ингибитор PI3K. Регистрационное исследование SOLAR-1 продемонстрировало эффективность комбинации фулвестрант + алпелисиб при HR+ HER2- мРМЖ, ассоциированном с мутацией PIK3CA, в I и II линиях терапии».
«Достоверное преимущество относительно времени до прогрессирования было отмечено в когорте больных с PIK3CA-мутированными опухолями, получавших исследуемую комбинацию: медиана ВБП составила 11 мес. по сравнению с 5,7 мес. в контрольной группе (ОР = 0,65; 95% ДИ 0,50–0,85, р < 0,001). Также в группе терапии алпелисибом в 2 раза чаще фиксировалась частота объективных ответов (ЧОО): 26,5 против 12,8%».
«Алпелисиб, как представитель нового класса препаратов, имеет специфический профиль безопасности. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3–4-й степени были гипергликемия (36,6% в группе алпелисиба против 0,7% в контрольной группе) и сыпь (9,9% против 0,3%)».
Результаты исследования BYLieve
«Исследование II фазы BYLieve стало первым проспективным исследованием, оценившим эффективность алпелисиба в комбинации с эндокринотерапией у больных с прогрессией на терапии ингибиторами CDК4/6».
Таблица — Когорты исследования BYLieve
- «В когорте А медиана ВБП составила 7,3 мес. с частотой достижения объективного ответа в 19% и медианой длительности ответа в 13,8 мес.
- В когорте В медиана составила 5,7 мес., частичной регрессии удалось достичь у 15,7% больных, 32,2% больных имели стабилизацию болезни более 24 нед.
- В когорте С медиана составила 5,6 мес., при этом 48,7% больных жили без прогрессирования более 6 мес. Частота объективных ответов достигла 24,3%. Результаты лечения в данной когорте демонстрируют эффективность комбинации фулвестрант + алпелисиб у предлеченных больных, в т. ч. у пациенток, ранее получавших фулвестрант, что еще раз свидетельствует о необходимости тестирования и проведения терапии PI3K-ингибитором даже в поздних линиях лечения».
«Любопытными оказались результаты подгруппового анализа эффективности комбинаций с алпелисибом в зависимости от длительности предшествующей терапии ингибитором CDК4/6. Данный анализ продемонстрировал эффективность алпелисиба вне зависимости от продолжительности ответа на ингибиторы СDК4/6. Таким образом, применение алпелисиба у пациентов, не ответивших на терапию ингибитором СDК4/6, дает возможность таргетно воздействовать на опухолевые клетки и отсрочить применение ХТ».
Данные реальной клинической практики
«Коллегам из США удалось проанализировать результаты лечения больных HR+ HER2- мРМЖ с мутацией PIK3CA, получивших до 2 линий терапии, в т. ч. и комбинацию ИА с ингибиторами CDК4/6, в реальной клинической практике. После корректировки и балансировки групп сравнения медиана ВБП в группе реальной клинической практики составила лишь 3,7 мес. против 7,3 мес. в группе фулвестрант + алпелисиб (р = 0,004). Данные проведенного анализа наглядно демонстрируют преимущества нового режима терапии над стандартными подходами лечения прогностически неблагоприятного мРМЖ с мутацией PIK3CA».
«В Российской Федерации также имеется опыт применения комбинации алпелисиб + фулвестрант вне рамок клинических исследований. Опубликованные в 2021 г. данные 19 больных демонстрируют высокую эффективность терапии у интенсивно предлеченных больных».
«Важно отметить, что своевременная коррекция нежелательных явлений согласно разработанным рекомендациям позволила российским коллегам избежать значимой токсичности».
Клиническое наблюдение
Пациентка Б., 59 лет.
- Сентябрь 2020: диссеминированный HER2-негативный люминальный В рак левой молочной железы с множественными метастазами в костях и печени. T1N2M1 (IV). G2, РЭ — 8б, РП — 8б, HER2-отрицательный, Ki-67 — 45%.
- 23.09.2020: укрепление переднего комплекса Th4 и Th10 (вертебропластика) под контролем КТ.
- 09.2020–09.2021: рибоциклиб + анастрозол + деносумаб.
- С 15.09.2021: алпелисиб с фулвестрантом и профилактический прием 1000 мг метформина (высокий риск развития гипергликемии).
На фоне терапии метформином уровень глюкозы колебался от 6,5 до 8,5 ммоль/л, при коррекции дозы метформина (2000 мг/сут) и соблюдении рекомендованной диеты (стол № 9) он оставался в пределах целевых значений.
Через 2 недели после начала лечения возникла пятнисто-папулезная экзантема на коже рук, шеи, груди и живота, сопровождающаяся кожным зудом. Временная приостановка приема алпелисиба на 7 дней. Регрессия сыпи на фоне местных топических глюкокортикостероидов и мебгидролина в дозе 300 мг/сут. Лечение было продолжено на фоне профилактического приема цетиризина в дозе 10 мг/сут.
«Больная диссеминированным люминальным B HER2-негативным раком молочной железы с мутацией в гене PIK3CA получала вторую линию гормонотерапии фулвестрантом в комбинации с алпелисибом в течение 6 мес. с зафиксированной после 3 циклов частичной регрессией опухоли. Удобный режим терапии и контролируемый спектр токсичности позволили пациентке сохранить социальную активность и достигнуть хорошего качества жизни».
Обсуждение
«Представленное клиническое наблюдение демонстрирует классическое течение люминального В HER2- мРМЖ с мутацией PIK3CA».
«Терапия алпелисибом позволила достичь выраженного и быстрого клинического ответа в виде регрессии болевого синдрома и значимого уменьшения размеров очагов в печени, тем самым улучшив качество жизни больной».
«Анализируя данное клиническое наблюдение, можно отметить, что благодаря предпринятым превентивным мерам и своевременной коррекции согласно имеющимся рекомендациям удалось избежать одного из самых опасных нежелательных явлений — гипергликемии. Однако упущением следует считать отсутствие профилактических мер относительно кожной токсичности. Благодаря разработанному алгоритму удалось справиться с развившейся токсичностью и профилактировать рецидив сыпи в последующем».
Заключение
«Комбинированная с алпелисибом стандартная эндокринотерапия фулвестрантом позволила значимо улучшить результаты лечения пациентов с HR+ HER2- мРМЖ c мутацией PIK3CA, ранее получавших лечение по поводу распространенной болезни или имевших прогрессирование во время адъювантной терапии».
Полный текст статьи доступен по ссылке: https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/6917
Полезные ссылки:
Оценка риска развития гипергликемии перед назначением препарата алпелисиб на сайте АОР: https://oncology-association.ru/calc/
Консультации эндокринолога НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова по вопросам профилактики и коррекции гипергликемии у пациентов, получающих алпелисиб: 8 921 976-80-30
Консенсус по профилактике и коррекции гипергликемии: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/61146/ru_RU
Консенсус по профилактике и коррекции сыпи: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/100019
564600/Onco/web/11.22/0