Миелодиспластические синдромы

Обзор данных по заболеванию

Миелодиспластические синдромы (другое название – миелодисплазии) представляют собой разнородную группу нарушений со стороны гемопоэтических стволовых клеток, которые характеризуются дисморфией костного мозга и неэффективным гемопоэзом, ведущим к цитопении. Цитопения наиболее часто проявляется в форме анемии (уменьшение количества циркулирующих эритроцитов), при этом она может наблюдаться как отдельно, так и в сочетании с нейтропенией, тромбоцитопенией или и тем, и другим. У пациентов с миелодиспластическим синдромом наблюдается повышенный риск развития острого миелолейкоза^1,42,43.

Миелодиспластический синдром развивается в результате воздействия токсинов из окружающей седы или радиации, противоопухолевой терапии, генетических мутаций или вирусных инфекций. У некоторых пациентов наблюдается серия молекулярных дефектов, вызванных генетическими факторами или факторами среды. Идиопатический миелодиспластический синдром представляет собой заболевание, наиболее часто наблюдаемое у пожилых людей, в то время как вторичный или связанный с лечением миелодиспластический синдром может развиваться независимо от возраста^43,44.

• Гемопоэтический — Касающийся образования и развития клеток крови¹.
• Стволовые клетки — любые клетки, способные развиваться в более специфично-дифференцированные «дочерние» клетки; присутствуют в костном мозге, эмбриональных тканях, периферической крови и крови пупочной вены¹.
• Дисморфия — неправильная форма¹.
• Гемопоэз — образование и развитие клеток крови¹.
• Цитопения — снижение количества клеток в крови¹.
• Нейтропения — патологически низкое количество нейтрофилов (наиболее распространенный тип лейкоцитов) в крови¹.
• Идиопатический — Возникший в результате неясной или в настоящее время неустановленной причины¹.

Эпидемиология

Миелодиспластический синдром является наиболее распространенным гемопоэтическим злокачественным новообразованием, наблюдаемым у пациентов старше 80 лет. В любом возрасте этим заболеванием больше страдают мужчины, чем женщины, и частота миелодиспластического синдрома (МДС) значительно повышается после 50 лет. МДС редко встречается у детей, однако в отличие от взрослых у детей максимальный риск наблюдается в наиболее раннем возрасте^42,45.

Зафиксированная распространенность МДС в общей популяции в мире варьирует от 35 до свыше 100 на 1 миллион человек. Распространенность выше в популяции взрослых людей старшего возраста (120 - >500 на 1 миллион человек). Распространенность МДС увеличилась с течением времени в результате улучшения идентификации синдромов медицинскими работниками и старения популяции⁴⁴.

Этиология и патогенез

МДС возникает в результате повреждения гемопоэтических стволовых клеток, обусловленного действием радиации и цитотоксических химических соединений (например, бензола). Прочие факторы риска включают курение, воздействие органических растворителей и/или ионизирующего излучения, а также наличие родственников первой степени родства с гемопоэтическими злокачественными новообразованиями. Тем не менее, одинаковых результатов для этих дополнительных факторов риска не зафиксировано. Вторичный МДС возникает после противоопухолевой терапии, включающей лучевую терапию и/или химиотерапию, и его развитие может занять несколько лет. Примерно у 50% пациентов с идиопатическим МДС присутствуют хромосомные аберрации. У пациентов с острым миелолейкозом также наблюдается ряд цитогенетических отклонений, выявляемых при МДС, что подтверждает их общий источник развития. Кроме того, в МДС может эволюционировать апластическая анемия и анемия Фанкони (см. редкие формы анемии)^42,45.

МДС представляет собой клональные гематологические расстройства, при которых потомство какой-либо единственной клетки становится доминирующим в костном мозге. Селективное превосходство этих клеток, по-видимому, обусловлено генетическими мутациями, устраняющими ограничения, характерные для нормального роста, и нарушающими полное созревание. Миелодиспластические клоны являются генетически нестабильными, вследствие чего наблюдается предрасположенность к развитию дополнительных мутаций, приводящих к появлению новых субклонов. Прогрессирование миелодиспластического процесса первоначально проявляется в виде дисфункции костного мозга, которая в конечном итоге развивается в острый миелолейкоз (ОМЛ)⁴⁶.

• Хромосомная аберрация — аномалия хромосом, касающаяся их количества или генетического материала¹.
• Клональные — группа клеток, которые произошли от одной общей клетки¹.

Клинические симптомы

Клинические симптомы большинства пациентов с сопровождающимся симптоматикой МДС практически всегда представляют собой прямое следствие типа и уровня имеющейся у них цитопении. Клинические симптомы МДС включают⁴³:

•  
  Анемия — у большинства пациентов с МДС наблюдается различная степень анемии. Более чем у половины пациентов наблюдается значимая анемия с уровнем Hb <10. У пациентов может наблюдаться усталость и одышка, а также бледность. Кроме того, анемия может увеличить тяжесть симптомов сопутствующих заболеваний, например, Ишемической Болезни Сердца или заболеваний легких, которые часто встречаются у пожилых пациентов.
•  
  Нейтропения — примерно у 40% пациентов с МДС наблюдается нейтропения (снижение количества лейкоцитов). Нейтропения повышает риск инфекций, например, пневмонии или инфекции мочевыводящих путей. Кроме того, у некоторых пациентов наблюдаются рецидивирующие инфекции даже в том случае, если у них еще не развилась нейтропения; несмотря на нормальное количество лейкоцитов у этих больных отмечается нарушение их функционирования.
•  
  Тромбоцитопения — еще у 40% пациентов с МДС наблюдается тромбоцитопения. У этих больных повышена склонность к образованию кровоподтеков и кровотечениям. У них часто встречаются носовые и десневые кровотечения, в особенности после стоматологических процедур.

Кроме того, примерно у 20% пациентов наблюдается спленомегалия. Возможны также нетипичные кожные очаги⁴⁴.

Диагноз

Для постановки диагноза МДС требуется тщательное обследование с целью надлежащей оценки риска и подбора подходящего лечения. Обязательным является подробный сбор анамнеза и оценка клинического статуса, поскольку оба этих фактора играют роль в отнесении пациента в подходящую подкатегорию для прогноза и планирования терапии^42,43.

Диагностическое обследование должно включать^43,47,48:

•  
  Анализы крови

  • Общий клинический анализ крови с количеством ретикулоцитов
  • Мазок периферической крови для определения степени дисплазии эритроцитов
•  
  Измерение уровня следующих веществ в сыворотке

  • Эритропоэтин
  • Фолат и витамин B12 с целью исключения их дефицита как причины анемии
  • Ферритин
  • Железо
•  
  Аспирация / биопсия костного мозга с целью изучения цитопений, исключения других диагнозов и проведения цитогенетической оценки. Анализ костного мозга также требуется для определения процента бластных клеток.

• Ретикулоцит — заключительная незрелая стадия развития эритроцитов; в нормальной крови обычно содержится примерно 1% ретикулоцитов¹.
• Дисплазия — патологическое развитие клеток¹.

Диагностика МДС у пациентов с бессимптомным течением заболевания. Все большему количеству пациентов ставят диагноз МДС, когда у них все еще отсутствуют какие-либо клинические проявления. У этих больных отклонения со стороны количества клеток крови выявляются во время рутинного обследования⁴³.

Системы классификации

На протяжении последних лет для помощи в диагностике, прогнозировании и подборе лечения пациентов с МДС были разработаны несколько систем классификации. Эти системы, применяемые для диагностики МДС, включают⁴⁷:

•  
  Франко-американо-британская система (ФАБ), в которой пациентов классифицируют на основании морфологии клеток и количества бластных клеток в костном мозге.
•  
  Система Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), в рамках которой система классификации ФАБ дополняется цитогенетическими и иммунофенотипическими характеристиками.

• Бластная клетка — Недавно образовавшаяся клетка любого типа¹.

Цитогенетические отклонения и прогноз. Цитогенетические отклонения, наблюдающиеся примерно у 50% пациентов с МДС, обладают прогностической ценностью в случае использования совместно с системами классификации ФАБ и ВОЗ наиболее распространенной цитогенетической аномалией является делеция длинного плеча хромосомы 5, известная под названием del(5q). У пациентов с МДС и del(5q) как единственной цитогенетической аномалией обычно наблюдается более благоприятный прогноз по сравнению с пациентами с комплексными аномалиями⁴⁷.

Системные стратификации риска

После постановки диагноза МДС системы классификации ФАБ и ВОЗ используются в сочетании с тремя распространенными системами прогностической оценки для определения прогноза у пациента и для подготовки рекомендаций по надлежащей программе лечения. Эти системы стратификации риска включают^47,48,49:

•  
  Международная прогностическая система оценки (IPSS)
•  
  Пересмотренная система IPSS (IPSS-R)
•  
  Основанная на классификации ВОЗ прогностическая система оценки (WPSS)

IPSS

В системе IPSS пациентов стратифицируют на различные подгруппы на основании оценки, определяемой исходя из следующих факторов^47,48:

•  
  Процент бластных клеток в костном мозге
•  
  Цитогенетические отклонения
•  
  Количество цитопений

Тем не менее, система IPSS не предназначена для получения прогностических сведений, ее можно использовать только на момент постановки диагноза^50,51:

На основании расчетной оценки IPSS пациентов относят к 1 из 4 групп риска, каждый из которых характеризуется различной медианой выживаемости^48,51.

IPSS-R

IPSS недавно была дополнена, и пересмотренная версия называется IPSS-R. В IPSS-R помимо IPSS содержится следующая информация⁴⁹:

•  
  Дополнительные цитогенетические подгруппы
•  
  Тяжесть цитопений
•  
  Новые категории для процентов бластных клеток в костном мозге
•  
  Отличительные характеристики, например, возраст, функциональный статус и ферритин сыворотки

На основании расчетной оценки IPSS-R пациентов распределяют в 1 из 5 групп риска, каждый из которых характеризуется различной медианой выживаемости⁴⁹.

WPSS

WPSS представляет собой динамическую и зависящую от времени систему оценки, которую можно использовать в любое время на протяжении заболевания для прогнозирования выживаемости и вероятности эволюции в острый миелолейкоз. Эта система основана на комбинации следующих факторов⁴⁷:

•  
  Классификация подгрупп ВОЗ
•  
  Цитогенетический риск согласно IPSS
•  
  Потребность в трансфузиях
•  
  Функциональный статус и степень цитопений (используется в обновленных версиях WPSS)

На основании WPSS пациентов с МДС подразделяют на 5 групп риска, каждый из которых характеризуется различной общей выживаемостью⁵⁰.

Варианты лечения

Подбор терапии для пациентов с МДС зависит от нескольких факторов, связанных с пациентами и заболеванием: возраст, симптомы, сопутствующие заболевания, стадия заболевания, категория риска и наличие подходящего донора для трансплантации костного мозга⁴⁸.

Различные варианты лечения для пациентов с МДС могут использоваться как самостоятельно, так и в составе комбинаций; они включают потенциально радикальные и поддерживающие виды лечения^42,48.

• Аллогенный — генетически схожий, но не идентичный¹.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является единственным вариантом радикальной терапии для пациентов с МДС. В зависимости от интервала с постановки диагноза до трансплантации, возраста пациента, источника гемопоэтических стволовых клеток и применяемого режима кондиционирования не связанная с рецидивами смертность при трансплантации варьирует в диапазоне от 25 до 65%. Тем не менее, у пациентов старшего возраста наблюдается особенно высокий риск связанных с лечением осложнений и смерти^42,44.

Химиотерапия

Для эрадикации патологических бластных клеток может использоваться химиотерапия. Ее рекомендуется проводить пациентам с МДС высокого риска для достижения длительной ремиссии^42,48.

Деметилирующие агенты

Деметилирующие агенты (азацитидин и децитабин) действуют за счет ингибирования метилирования ДНК, что приводит к нарушению экспрессии генов⁴⁴.

Европейское Агентство по Лекарственным Средствам (EMA) одобрило применение азацитидина у пациентов с МДС промежуточного-2 и высокого риска по классификации IPSS, которым не показана аллогенная трансплантация стволовых клеток. Децитабин, напротив, не зарегистрирован для лечения пациентов с МДС^53,54.

Иммуномодулирующая терапия

Иммуномодулирующий препарат леналидомид действует путем стимуляции иммунной системы, ингибирования роста новых кровеносных сосудов и стимуляции гибели определенных опухолевых клеток^48,55.

Леналидомид характеризуется особенно высокой эффективностью в лечении анемии у пациентов с МДС и мутацией del(5q). Его положительные эффекты заключаются не только в повышении количества нормальных клеток крови, но также и в достижении ремиссии^42,44.

EMA не одобрило леналидомид для лечения пациентов с МДС⁵⁵.

Иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты, например, антитимоцитарный глобулин или циклоспорин, способствуют элиминации характеризующихся патологической пролиферацией лейкоцитов под названием T-клетки, которые предположительно нарушают нормальное развитие клеток крови. Иммунодепрессанты рекомендуется применять пациентам с МДС низкого риска^42,48.

Гемотрансфузии

Трансфузии эритроцитарной массы используются для коррекции сопровождающейся симптоматикой анемии, которая наблюдается у большинства (примерно 80%) пациентов с МДС. Задачи трансфузионной терапии заключаются в поддержании уровня Hb в крови 90-100 г/л или выше в зависимости от возраста пациента и сопутствующих заболеваний. Кроме того, пациентам со значимой тромбоцитопенией могут потребоваться трансфузии тромбоцитарной массы для профилактики кровотечений^42,48.

Поддерживающая терапия с использованием гемотрансфузий может быть очень эффективна у пациентов с МДС и анемией. Анемия сопровождается выраженным нарушением качества жизни и является фактором риска сердечной недостаточности. Пациенты с МДС, которым показаны регулярные гемотрансфузии принадлежат в том числе к следующим категориям^42,48.

•  
  Низкий или промежуточный-1 риск по IPSS с тяжелой анемией (стойкое снижение гематокрита до значений <25% или уровень гемоглобина <10 г/дл)
•  
  Сидеробластная анемия по классификации ФАБ или ВОЗ; сидеробластная анемия представляет собой состояние, при котором эритроциты не способны включать железо в гемоглобин

Частота гемотрансфузий у пациентов с МДС и сопровождающейся симптоматикой анемией варьирует в зависимости от имеющихся у конкретного пациента симптомов, гематокрита или уровня гемоглобина. Как правило, пациенты с МДС, которым требуются регулярные гемотрансфузии, получают по 2 единицы каждые 2-6 недель⁴⁸.

У пациентов с МДС, получающих многократные гемотрансфузии, может развиться потенциально опасная перегрузка железом. Для лечения перегрузки железом может использоваться хелаторная терапия⁴⁸.

• Гематокрит — Процент от общего объема крови, который составляют эритроциты¹.

Зависимость от трансфузий и выживаемость. Согласно клиническим данным у пациентов с МДС наблюдается снижение выживаемости после развития у них зависимости от гемотрансфузий. Это может быть обусловлено тяжелой недостаточностью костного мозга у получающих гемотрансфузии пациентов и неадекватной хелаторной терапией⁵⁶.

Эритропоэтин и другие факторы роста

Гемопоэтические факторы роста действуют на костный мозг с целью увеличения образования клеток крови, в результате этого уменьшается потребность в трансфузиях⁴⁸.

Анемия является наиболее распространенной формой цитопении у пациентов с МДС. Терапия эритропоэтином улучшает течение анемии у этих больных⁴⁵.

Пациенты с МДС и низким количеством лейкоцитов, в частности с нейтропенией, часто получают лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF) с целью улучшения количества нейтрофилов. У некоторых пациентов с нейтропенией наблюдается предрасположенность к развитию бактериальных инфекций⁴⁸.

Антибиотики

Лейкоциты не поддаются коррекции при помощи трансфузий. Таким образом, пациентам с МДС для лечения бактериальных инфекций или профилактики рецидивов может потребоваться антибиотикотерапия⁴⁸.

Агонисты тромбопоэтина

Агонист тромбопоэтина ромиплостим повышает образование тромбоцитов путем действия на тромбопоэтиновые рецепторы. По результатам клинических исследований ромиплостим повышает количество тромбоцитов у пациентов с тромбоцитопенией. Таким образом, это может применяться для лечения тромбоцитопении и профилактики кровотечений у пациентов с МДС низкого риска⁵⁷.

Терапия хелаторами железа

У получающих регулярные трансфузии эритроцитарной массы пациентов с МДС существует риск развития связанной с трансфузиями перегрузки железом, которое может негативно влиять на сердце, печень и органы эндокринной системы. У получающих гемотрансфузии пациентов с МДС наблюдалось значимое увеличение частоты кардиологических осложнений и сахарного диабета по сравнению с пациентами без гемотрансфузий. Кроме того, клинические данные позволяют предположить, что перегрузка железом является независимым прогностическим фактором, влияющим на общую выживаемость и прогрессирование в ОМЛ⁵⁸.

Крометого, частично ретроспективные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с МДС низкого и промежуточного-1 риска поIPSS, получающих хелаторы железа, возможно улучшение медианы общей выживаемости по сравнению с пациентами, не получающими хелаторы. У пациентов снизкимрискомпоIPSS, которым проводится хелаторная терапия, медиана общей выживаемости составляет 138 месяцев по сравнению с 70 месяцами у пациентов без хелаторной терапии (p=0,015). У пациентов с МДС промежуточного-1 риска при проведении хелаторной терапии медиана выживаемости составляет 115 месяцев по сравнению с 36 месяцами у пациентов без хелаторной терапии (p=0,003)⁵⁹.

На основании консенсусного мнения экспертов в большинстве современных руководств по лечению трансфузионно-зависимым пациентам с более низким риском (низкий риск или промежуточный-1 риск поIPSS) и уровнем ферритина в сыворотке >1000 мкг/л в зависимости от частоты трансфузий рекомендуется терапия хелаторами железа⁵⁸.

Исследование EPIC. В исследовании по оценке хелаторной терапии у пациентов (Evaluation of Patients’ Iron Chelation, EPIC) было проведено проспективное изучение, можно ли достичь клинически приемлемого связывания железа у пациентов с различными трансфузионно-зависимыми анемиями. Деферазирокс применялся в фиксированной начальной дозе в зависимости от поступления железа в ходе продолжающихся гемотрансфузий. Дальнейшая титрация дозы выполнялась на основании тенденций со стороны ферритина сыворотки и маркеров безопасности. В этом исследовании был подтвержден профиль эффективности и безопасности деферазирокса у пациентов с МДС⁵⁸.

Деферазирокс снижает уровень железа в печени у пациентов с МДС. Терапия деферазироксом привела к статистически значимому снижению концентраций железа в печени, составившему –9,9 мг Fe/г сухого веса, у пациентов с МДС (p<0,001, n=19) в ключевом регистрационном исследовании. Частота эффективного снижения концентраций железа в печени при применении различных доз деферазирокса составила 79%⁶⁰.

Деферазирокс снижает уровень ферритина в сыворотке у пациентов с МДС. Терапия деферазироксом приводила к снижению уровня ферритина в сыворотке уже через 3 месяца, при этом данный эффект сохранялся при продолжении терапии в клиническом исследовании. Через 3 месяца (n=259) медиана изменений уровня ферритина сыворотки была равна -270 мкг/л по сравнению с исходным уровнем; через 12 месяцев (n=171) медиана изменений уровня ферритина сыворотки была равна –606 мкг/л по сравнению с исходным уровнем⁶⁰.

Молекулярный генетический анализ

Диагноз талассемии также можно поставить при помощи молекулярных генетических анализов. Они позволяют выявить распространенные мутации глобиновых генов, которые приводят к развитию различных форм талассемий. Генетическое консультирование и пренатальная диагностика также используется у отдельных лиц и у пар из группы риска²².

Дифференциальный диагноз

Поскольку микроцитарная анемия может быть обусловлена и рядом других причин, например, дефицитом железа, отравлением свинцом и видами анемии помимо талассемии, может потребоваться дальнейший анализ крови. Ряд дополнительных тестов могут включать оценку среднего объема эритроцитов (MCV) и ширину распределения эритроцитов по объему (RDW). В сочетании с анамнезом пациентов эти тесты могут позволить исключить некоторые другие потенциальные причины микроцитарной анемии²⁵.

Диагноз трансфузионно-независимой талассемии

Литературные источники:

• Venes D, Biderman A, Fenton B, et al, eds. Taber's Cyclopedic Medical Dictionary. 21st ed. Philadelphia, PA: F.A. Davis Company; 2009.
• Steiberg MH, Benz EJ, Adewoye AH, et al. Disorders of Iron Metabolism: Iron deficiency and Iron Overload. In: Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, et al, eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2009:453-468.
• Anderson GJ. Mechanisms of iron loading and toxicity. Am J Hematol. 2007;82(S12):1128-1131.
• Powell lW. Hemochromatosis. In: Longo DL, Kasper DL, Jameson JL, et al, eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill Companies, Inc.; 2012:3162-3167.
• Benz EJ. Disorders of Hemoglobin. In: Longo DL, Kasper DL, Jameson JL, et al, eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill Companies, Inc.; 2012:852-861.
• Giardina PJ, Steiberg MH. Thalassemia Syndromes. In: Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, et al, eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2009:535-563.
• Tortora GJ, Derrickson B. The cardiovascular system: the blood. In: Roesch B, Berry M, Muriello L, et al, eds. Principles of Anatomy & Physiology. 13th ed. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, Inc.; 2012:728-756.
• Cappellini MD. The Thalassemias. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2012:1060-1066.
• Kumar V, Abbas AK, Fausto N, et al. Red blood cell and bleeding disorders. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, et al, eds. Robbin and Cotran Pathologic Basis of Disease. 8th ed. Philadelphia,PA: Saunders Elsevier; 2010:639-675.
• Kumar V, Abbas AK, Fausto N, et al. Red blood cell and bleeding disorders. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, et al, eds. Robbin and Cotran Pathologic Basis of Disease. 8th ed. Philadelphia,PA: Saunders Elsevier; 2010:639-675.
• Thalassaemia International Foundation. Guidelines for the Clinical Management of Thalassaemia. 2nd revised edition. 2008. Available at: httр://thаlassaemia.org.cy/publications.html. Accessed February 14, 2012.
• Shawky RM, Kamal TM. Thalassemia intermedia: An overview. The Egyptian Journal of Medical Human Genetics. 2012;13:245-255.
• Forget BG, Olivieri NF. Hemoglobin synthesis and the thalassemias. In: Handin RI, Lux SE, Stossel TP, eds. Blood: Principles and Practice of Hematology. 2nd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2003:1503-1596.
• Cotran RS, Kumar V, Collins T. Red cells and bleeding disorders. In: Robbins Pathologic Basis of Disease. 6th ed. Philadelphia, USA: W.B. Saunders Company; 1999:601-643.
• Taher AT, Musallam KM, Cappellini MD, et al. Optimal management of beta thalassaemia intermedia. Br J Haematol. 2011;152(5):512-523.
• Fucharoen S, Ketvichit P, Pootrakul P, et al. Clinical manifestation of beta-thalassemia/hemoglobin E disease. J Pediatr Hematol Oncol. 2000;22(6):552-557.
• Taher AT, Porter J, Viprakasit V, et al. Deferasirox reduces iron overload significantly in nontransfusion-dependent thalassemia: 1-year results from a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Blood. 2012;120(5):970-977.
• HiggsDR, EngelJD, StamatoyannopoulosG. Thalassaemia. Lancet. 2012;379(9813):373-383. Taher AT, Cappellini MD, Musallam KM. Recent advances and treatment challenges in patients with non-transfusion-dependent thalassemia. Blood Rev. 2012;26 Suppl 1:S1-S2.
• HiggsDR, EngelJD, StamatoyannopoulosG. Thalassaemia. Lancet. 2012;379(9813):373-383. Taher AT, Cappellini MD, Musallam KM. Recent advances and treatment challenges in patients with non-transfusion-dependent thalassemia. Blood Rev. 2012;26 Suppl 1:S1-S2.
• Benz EJ. Disorders of hemoglobin. In: Longo DL, Kasper DL, Jameson JL, et al, eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill Companies, Inc.; 2012:852-861.
• Weatherall DJ. The definition and epidemiology of non-transfusion-dependent thalassemia. Blood Rev. 2012;26 Suppl 1:S3-S6.
• Musallam KM, Cappellini MD, Wood JC, et al. Iron overload in non-transfusion-dependent thalassemia: a clinical perspective. Blood Rev. 2012;26 Suppl 1:S16-S19.
• Galanello R, Origa R. Beta-thalassemia. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:11.
• Hoffbrand AV, Taher A, Cappellini MD. How I treat transfusional iron overload. Blood. 2012;120(18):3657-3669.
• Galanello R, Origa R. Beta-thalassemia. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:11.
• Muncie HL, Jr., Campbell J. Alpha and beta thalassemia. Am Fam Physician. 2009;80(4):339-344.
• Shander A, Berth U, Betta J, et al. Iron overload and toxicity: implications for anesthesiologists. J Clin Anesth. 2012;24(5):419-425.
• Fucharoen S, Viprakasit V. Hb H disease: clinical course and disease modifiers. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:26-34.
• Vichinsky E. Hemoglobin e syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007;2007:79-83.
• Harteveld CL, Higgs DR. Alpha-thalassaemia. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:13.
• Taher A, Vichinsky E, Musallam K et al. Guidelines for the Management of Non Transfusion Dependent Thalassemia (NTDT). Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation; 2013.
• Benz EJ. Disorders of hemoglobin. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al, eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. 17th ed. New York, USA: McGraw-Hill Medical; 2008:635-643.
• Rund D, Rachmilewitz E. Beta-thalassemia. N Engl J Med. 2005;353(11):1135-1146.
• Modell B, Khan M, Darlison M, et al. Improved survival of thalassaemia major in the UK and relation to T2* cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson. 2008;10:42.
• Brittenham GM. Iron-chelating therapy for transfusional iron overload. N Engl J Med. 2011;364(2):146-156.
• Taher AT, Musallam KM, Inati A. Iron overload: consequences, assessment, and monitoring. Hemoglobin. 2009;33 Suppl 1:S46-S57.
• Andrews NC. Disorders of iron metabolism. In: Handin RI, Lux SE, Stossel TP, eds. Blood: Principles and Practice of Hematology. 2nd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2003:1399-1433.
• Noetzli LJ, Carson SM, Nord AS, et al. Longitudinal analysis of heart and liver iron in thalassemia major. Blood. 2008;112(7):2973-2978.
• Novartis Oncology. LaunchPad Exjade in Thalassemia Wireframe. G-EXJ-1044944. Novartis Pharmaceuticals Corporation. 6-1-2012.
• Wood JC. Diagnosis and management of transfusion iron overload: The role of imaging. Am J Hematol. 2007;82(S12):1132-1135.
• Wood JC. Impact of iron assessment by MRI. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:443-450.
• Pennell DJ, Porter JB, Cappellini MD, et al. Deferasirox for up to 3 years leads to continued improvement of myocardial T2* in patients with betathalassemia major. Haematologica. 2012;97(6):842-848.
• Somani N. Myelodysplastic syndromes: a challenging disease for patients and physicians. J Assoc Physicians India. 2012;60:107-8, 113.
• Coutre S. Myelodysplastic syndromes: disease overview and therapy options.
• Manag Care. 2008;17(7 Suppl 6):3-8.
• Young NS. Aplastic Anemia, Myelodysplasia, and Related Bone Marrow Failure Syndromes. In: Longo DL, Kasper DL, Jameson JL, et al, eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill Companies, Inc.; 2012:887-897.
• List AF Gore SD. Myelodysplastic Syndromes: Diagnosis and emerging therapies. Charlottesville, VA: Carden Jennings Publishing Co., Ltd.;2004.
• Gilliland DG, Dunbar CE. Myelodysplastic syndromes. In: Handin RI, Lux SE, Stossel TP, eds. Blood: Principles and Practice of Hematology. 2nd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2003:335-377.
• Foran JM, Shammo JM. Clinical presentation, diagnosis, and prognosis of myelodysplastic syndromes. Am J Med. 2012;125(7 Suppl):S6-13.
• Kouides PA Bennett JM. Understanding myelodysplastic syndromes: A patient handbook. 5th ed. Crosswicks, NJ: Myelodysplastic Syndromes Foundation;2007.
• Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood. 2012;120(12):24542465. Malcovati L, Germing U, Kuendgen A, et al. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2007;25(23):3503-3510.
• Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997;89(6):2079-2088.
• Sanz G, Nomdedeu B, Such E, et al. Independent Impact of Iron Overload and Transfusion Dependency on Survival and Leukemic Evolution in Patients with Myelodysplastic Syndrome. Presented at: 50th ASH Annual Meeting and Exposition. San Francisco, CA. December 8, 2008:Abstract 640.
• Vidaza (azacitidine) 25 mg/ml powder for suspension for injection Summary of Product Characteristics. Uxbridge, UK: Celgene Europe Ltd; July, 2012.
• Dacogen (decitabine) 50 mg powder for concentrate for solution for infusion Summary of Product Characteristics. Beerse, Belgium: Janssen-Cilag International NV; February, 2013.
• Revlimid (lenalidomide) 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg hard capsules Summary of Product Characteristics. Uxbridge, UK: Celgene Europe LTD; January, 2013.
• Revlimid (lenalidomide) 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg hard capsules Summary of Product Characteristics. Uxbridge, UK: Celgene Europe LTD; January, 2013.
• Cazzola M, Malcovati L. Myelodysplastic syndromes--coping with ineffective hematopoiesis. N Engl J Med. 2005;352(6):536-538.
• Kantarjian H, Fenaux P, Sekeres MA, et al. Safety and efficacy of romiplostim in patients with lower-risk myelodysplastic syndrome and thrombocytopenia. J Clin Oncol. 2010;28(3):437-444.
• Gattermann N, Finelli C, Porta MD, et al. Deferasirox in iron-overloaded patients with transfusion-dependent myelodysplastic syndromes: Results from the large 1-year EPIC study. Leuk Res. 2010;34(9):1143-1150.
• Rose C, Brechignac S, Vassilief D, et al. Does iron chelation therapy improve survival in regularly transfused lower risk MDS patients? A multicenter study by the GFM (Groupe Francophone des Myelodysplasies). Leuk Res. 2010;34(7):1-7.
• Novartis Oncology. LaunchPad Exjade in MDS Wireframe. G-EXJ-1044928. Novartis Pharmaceuticals Corporation. 6-1-2012.
• Steinberg MH. Sickle Cell Disease and Other Hemoglobinopathies. In:
• Goldman L, Schafer AI, eds. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2012:1066-1075.
• Saunthararajah Y, Vichinsky EP. Sickle Cell Disease-Clinical Features and Management. In: Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, et al, eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2009:577-601.
• Saunthararajah Y, Vichinsky EP. Sickle Cell Disease-Clinical Features and Management. In: Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, et al, eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2009:577-601.
• World Health Organization (WHO). Sickle cell disease prevention and control.
• World Health Organization (WHO). 2012 Available at: httр://www.аfro.who.int.
• World Health Organization (WHO). 2012 Available at: httр://www.аfro.who.int.
• Aygun B, Odame I. A global perspective on sickle cell disease. Pediatr Blood Cancer. 2012;59(2):386-390.
• Steinberg MH. Sickle cell anemia, the first molecular disease: overview of molecular etiology, pathophysiology, and therapeutic approaches. ScientificWorldJournal. 2008;8:1295-1324.
• AdamsRJ, McKieVC, HsuL, etal. Prevention of a first stroke by transfusions in children with sickle cell anemia and abnormal results on transcranial Doppler ultrasonography. N Engl J Med. 1998;339(1):5-11.
• Novartis Oncology. LaunchPad Exjade in SCD Wireframe. G-EXJ-1045422. Novartis Pharmaceuticals Corporation. 6-1-2012.
• Bernaudin F, Verlhac S, Arnaud C, et al. Impact of early transcranial Doppler screening and intensive therapy on cerebral vasculopathy outcome in a newborn sickle cell anemia cohort. Blood. 2011;117(4):1130-1140.
• Wanko SO, Telen MJ. Transfusion management in sickle cell disease.
• Hematol Oncol Clin North Am. 2005;19(5):803-8vi.
• Lee MT, Piomelli S, Granger S, et al. Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia (STOP): extended follow-up and final results. Blood. 2006;108(3):847-852.
• Adams RJ, Brambilla D. Discontinuing prophylactic transfusions used to prevent stroke in sickle cell disease. N Engl J Med. 2005;353(26):27692778.
• Hydrea 500 mg Hard Capsules Summary of Product Characteristics. Middlesex, UK: E. R. Squibb & Sons Limited; November, 2011.
• Jeffrey S. Stroke Prevention Trial in Children With Sickle Cell Disease and Iron Overload Halted. 2013. Available at: httр://www.mеdscape.com/viewarticle/723291. Accessed March 7, 2012.
• Jeffrey S. Stroke Prevention Trial in Children With Sickle Cell Disease and Iron Overload Halted. 2013. Available at: httр://www.mеdscape.com/viewarticle/723291. Accessed March 7, 2012.
• Ware RE, Helms RW. Stroke With Transfusions Changing to Hydroxyurea (SWiTCH). Blood. 2012;119(17):1-29.
• Tefferi A. Polycythemias, Essential Thrombocytopenia, and PrimaryMyelofibrosis. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2012:1090-1098.
• Tefferi A. Polycythemias, Essential Thrombocytopenia, and PrimaryMyelofibrosis. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2012:1090-1098.
• Spivak JL. Polycythemia Vera and Other Myeloproliferative Diseases. In: Longo DL, Kasper DL, Jameson JL, et al, eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill Companies, Inc.; 2012:898904.
• Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009;113(13):2895-2901.
• Hoffman R, Xu M, Barosi G. Primary Myelofibrosis. In: Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, et al, eds. Hoffman Hematology Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone, Elsevier Ins.; 2009:1-62.
• Mesa RA, Silverstein MN, Jacobsen SJ, et al. Population-based incidence and survival figures in essential thrombocythemia and agnogenic myeloid metaplasia: an Olmsted County Study, 1976-1995. Am J Hematol. 1999;61(1):10-15.
• Abdel-Wahab OI, Levine RL. Primary myelofibrosis: update on definition, pathogenesis, and treatment. Annu Rev Med. 2009;60:233-245.
• DelhommeauF, JeziorowskaD, MarzacC, etal. Molecular aspects of myeloproliferative neoplasms. Int J Hematol. 2010;91(2):165-173.
• Mesa RA, Barosi G, Cervantes F, et al. Myelofibrosis with myeloid metaplasia: disease overview and non-transplant treatment options. Best Pract Res Clin Haematol. 2006;19(3):495-517.
• Mesa RA, Barosi G, Cervantes F, et al. Myelofibrosis with myeloid metaplasia: disease overview and non-transplant treatment options. Best Pract Res Clin Haematol. 2006;19(3):495-517.
• Understanding Lab and Imaging Tests. 2010. American Cancer Society. Available at: httр://www.cаncer.org/Treatment/TreatmentsandSideEffects/PhysicalSideEff ects/Anemia/anemia-in-people-with-cancer. Accessed August 2, 2011.
• Understanding Lab and Imaging Tests. 2010. American Cancer Society. Available at: httр://www.cаncer.org/Treatment/TreatmentsandSideEffects/PhysicalSideEff ects/Anemia/anemia-in-people-with-cancer. Accessed August 2, 2011.
• Mesa RA. How I treat symptomatic splenomegaly in patients with myelofibrosis. Blood. 2009;113(22):5394-5400.
• Verstovsek S. Therapeutic potential of Janus-activated kinase-2 inhibitors for the management of myelofibrosis. Clin Cancer Res. 2010;16(7):1988-1996.
• Tefferi A, Vainchenker W. Myeloproliferative neoplasms: molecular pathophysiology, essential clinical understanding, and treatment strategies. J Clin Oncol. 2011;29(5):573-582.
• Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood. 2010;115(9):1703-1708.
• Novartis Oncology. The Hidden Danger of Iron Overload Wireframe. IOE-1056818. Novartis Pharmaceuticals Corporation. 2013:1-79.
• Barbui T, Barosi G, Birgegard G, et al. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2011;29(6):110.
• Jakavi Summary of Product Characteristics. West Sussex, UK: Novartis Europharm Limited; October, 2012.
• Hoffman R, Rondelli D. Biology and treatment of primary myelofibrosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007;1:346-354.
• Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol. 2011;29(4):392-397.
• Leitch HA, Chase JM, Goodman TA, et al. Improved survival in red blood cell transfusion dependent patients with primary myelofibrosis (PMF) receiving iron chelation therapy. Hematol Oncol. 2010;28(1):40-48.
• Bagby GC. Aplastic Anemia and Related Bone Marrow Failure States. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2012:1083-1090.
• Bagby GC. Aplastic Anemia and Related Bone Marrow Failure States. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2012:1083-1090.
• Lee JW, Yoon SS, Shen ZX, et al. Iron chelation therapy with deferasirox in patients with aplastic anemia: a subgroup analysis of 116 patients from the EPIC trial. Blood. 2010;116(14):2448-2454.
• Adams PC, Reboussin DM, Barton JC, et al. Hemochromatosis and iron-overload screening in a racially diverse population. N Engl J Med. 2005;352(17):1769-1778.
• Brissot P, de BF. Current approaches to the management of hemochromatosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;2006(1):36-41.
• Exjade® (deferasirox) Summary of Product Characteristics. West Sussex, UK: Novartis Europharm Limited; February, 2013.
• Vose JM. Hematopoietic Stem Cell Transplantation. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2012:1158-1162.
• Gill S, Porter DL. Reduced-Intensity Hematopoietic Stem Cell Transplants for Malignancies: Harnessing the Graft-Versus-Tumor Effect. Annu Rev Med. 2012;1:1-17.
• Pullarkat V. Iron overload in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Adv Hematol. 2010;2010:1-12.
• Majhail NS, Lazarus HM, Burns LJ. A prospective study of iron overload management in allogeneic hematopoietic cell transplantation survivors. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(6):832-837.

Обзор данных по заболеванию

Эпидемиология

Этиология и патогенез

Клинические симптомы

Диагноз

Системы классификации

Системные стратификации риска

Варианты лечения

667430/HEMA/DIG/06.2023/0